Третья франко-габсбургская война (1536–1538) началась после того, как имперские войска оккупировали Милан, который потеряв формальную независимость, стал владением Габсбургов. Добиваясь компенсации Франция выступила с династическими притязаниями на Савойское герцогство. Войска Франциска I заняли пограничные с Францией области Савойю и Пьемонт. Попытки Карла V выбить их оттуда, равно как и вторжение имперцев в Прованс и Пикардию, оказались безуспешными. Согласно подписанному перемирию, Франция удержала за собой Савойю и две трети Пьемонта.
В ходе четвертой войны Франциска и Карла (1542–1544) произошло «скандальное» для христианского мира событие. Вступивший в тайные сношения с султаном Сулейманом I французский король заключил с ним в 1536 г. союз, следствием которого было соединение в 1543 г. в Марселе турецко-алжирского флота с французскими кораблями. Союзники осадили и взяли Ниццу, признававшую власть савойского герцога. Однако на главном театре военных действий, на полях самой Франции, ситуация для Франциска складывалась катастрофически. Имперская армия во главе с Карлом вторглась в Шампань и дошла почти до стен Парижа, в то время как союзные ей английские войска взяли Булонь. Все же эффектной развязки не последовало: германский император, заботившийся в тот момент прежде всего о том, чтобы освободить себе руки для борьбы с немецкими протестантами, внезапно заключил с французским королем мир на неожиданно мягких условиях статус кво.
Последняя из франко-габсбургских войн (1551–1559) отличалась широким размахом – военные действия происходили в масштабе всего Апеннинского полуострова, а также захватили лотаринго-фландрский регион. Постоянным явлением было взаимодействие французского флота с турецким на Средиземном море. В Трансильвании, а затем Венгрии Габсбурги вели войну с турками, а в самой Германии антигабсбургские силы активизировали свои действия. В какой-то момент возможность перехода гегемонии над Италией к Франции выглядела вполне реальной.
Первым этапом кампании стала «Пармская война», когда Франции удалось помочь Пармскому герцогству отстоять свою самостоятельность в борьбе с Папским государством. Парма стала важным опорным пунктом Франции в Северной Италии, а сын Франциска I Генрих II (1547–1559) заставил римского первосвященника отказаться от союза с Карлом V. С помощью турецкого флота французы оккупировали почти весь остров Корсику. Удача сопутствовала Генриху и в Лотарингии. Предоставив крупную субсидию немецким противникам императора и воспользовавшись благоприятной для себя ситуацией в Германии, Генрих захватил три лотарингских епископства – Мец, Туль и Верден. Менее успешными оказались действия Франции в Тоскане (Центральная Италия). После того как Карл V, едва не взятый в плен князьями в своей резиденции в Инсбруке, был вынужден отвести свои войска в Германию, в Сиене при французском содействии был организован заговор и народное восстание. Из города был изгнан испанский гарнизон, и созданная Сиенская республика оказалась под фактическим протекторатом Франции. Однако военное вмешательство в дела республики соседней с ней Флоренции, а вслед за этим разгром флорентийцами сиенско-французской армии под Марчано (1554) привел к утрате профранцузской партией в Сиене своей ведущей роли.