Всё это в результате значительно охладило отношения между Москвой и Крымом в первые годы царствования Василия III, а в 1512 г. Менгли-Гирей расторг договор с Василием и перешел на литовскую сторону. Поскольку теперь крымские татары вынуждены были воздерживаться от набегов на украинские земли, принадлежащие великому князю литовскому, они направили свои алчные взоры в сторону Северской земли и приграничных областей Великого княжества Московского. Это стало началом затяжной войны между Русью и крымскими татарами, в которой на стороне последних позднее приняли участие оттоманские турки. Разорительные набеги крымских татар на южные приграничные земли России еще продолжались во время царствования Екатерины II.
Летом 1521 г. сыну и наследнику Менгли-Гирея, хану Мухаммед-Гирею удалось добраться до окраин самой Москвы. Он получил определенную поддержку от великого князя литовского. Наместник Черкасс, Евстафий Дашкевич, во главе войска украинских казаков, находившихся у него на службе, совершил набег на Северскую землю. Когда Василий III получил известия о вторжении татар, он, чтобы собрать побольше войск, отступил в Волок, оставив Москву на православного татарского князя Петра, мужа сестры Василия Евдокии (она умерла в 1513 г.). Москва была переполнена беженцами из близлежащих районов, из-за чего началась эпидемия. Петр отправил Мухаммед-Гирею богатые дара последний снял осаду. Герберштейн считает, что Петр согласился дать Мухаммед-Гирею от имени московского правительства письменную клятву платить ему ежегодную дань, и что позднее русский военачальник, командующий русским гарнизоном в Рязани с помощью хитрости заполучил эту бумагу и уничтожил; но эта история не выглядит правдоподобной.292
Как крымский хан, так и великий князь литовский старались помешать Москве в ее столкновениях с Казанским ханством. К мы знаем, казанский хан Мухаммед-Эмин выступил против Москвы вскоре после смерти Ивана III. Весной 1506 г. Василий III послал на Казань русские войска, но поход не удался – русские потерпели два серьезных поражения. Однако два года спустя Муххаммед-Эмин вернул Москве пленников и подписал с Василием дружественный договор. После смерти Мухаммед-Эмина Василий III направил в Казань касимовского царевича Шаха-Али (1519 г.)293 Казанцы сначала приняли его как своего хана, но вскоре, под влиянием крымских агентов, восстали и пригласили на казанский трон Сахиб-Гирея, брата крымского хана (1521 г.). Шаху-Али было позволено со всеми его женами и имуществом возвратиться в Москву.