Как только Сахиб-Гирей воссел в Казани, он приказал часть русских, проживающих в Казани, уничтожить, других обратить в рабство.
Разрыв с Крымом и постоянные проблемы с Казанью застав ли великороссов срочно укреплять оборонительную систему. Каждую весну на «берег», то есть, на главную оборонительную линя по течению реки Оки, посылались войска. Вдоль этой линии и к югу от нее были возведены крепости (Зарайск, Тула, Калуга). В приграничных районах (украинах) к. югу от окской линии были расселены группы «украинников» (приграничных жителей или казаков). На дипломатическом фронте правительство Василия III старалось поддерживать дружественные отношения с Ногайской ордой и с Астраханским ханством.
Ухудшение отношений Москвы с татарами осложнило для Василия и решение литовских проблем. Тем не менее он продолжал политику отца в отношении западнорусских земель. Великий князь литовский Александр умер в 1506 г.; после этого королем Польши и великим князем литовским стал его младший брат Сигизмунд. Великая княгиня Елена (вдова Александра и сестра Василия), ввиду натянутых отношений между Литвой и Москвой, вынуждена была остаться в Литве. После смерти мужа ее жизнь стала значительно печальней. «Жертва политических расчетов», по выражению Н. Бестужева-Рюмина, она умерла в 1513 г.295
Еще до истечения шестилетнего перемирия с Литвой (заключенного в 1503 г.) война вспыхнула снова в связи с переходом Михаила Глинского на русскую сторону. Было заключено новое перемирие, а затем военные действия возобновились. В 1514 г. русские войска под командованием князя Даниила Щени после яростного артиллерийского обстрела захватили Смоленск.296 Именно тогда Василий III обидел Глинского, назначив своим наместником в Смоленске не его, а князя Василия Васильевича Шуйского.
Захват Смоленска был серьезным успехом великороссов, но примерно месяц спустя армия московитов потерпела суровое поражение под Оршей.297 Князь Константин Иванович Острожский, тот самый, что четырнадцать лет назад потерпел поражение при Ведроше, теперь привел литовские войска к победе. Однако все попытки литовцев отвоевать Смоленск окончились неудачей. Положение было точно противоположным тому, что сложилось во время войны 1500-1503 гг. Тогда великороссы выиграли наиболее важное сражение, но оказались не в состоянии захватить Смоленск. Теперь, хотя битва и была проиграна, они прочно удерживали Смоленск. Стычки продолжались, будучи прерываемы дипломатическими переговорами. Император Максимилиан I попытался посредничать в этом конфликте, и именно с этой целью Герберштейн был первый раз отправлен в Москву (1517 г.). Из этой попытки ничего не вышло. В 1522 г. непосредственно между Москвой и Литвой было заключено новое перемирие сроком на пять лет. Москва удержала за собой Смоленск и сохранила все завоевания Ивана III.