При великих московских князьях представители рода занимали различные посты. Были среди них и знатные воеводы, среди которых наиболее прославился Василий Михайлович Салтыков. Впервые его имя упоминается в 1518 году при защите города Опочки. Во время войны с Великим княжеством Литовским 1512—1522 годов военачальник Сигизмунда князь Константин Острожский подошел к Опочке, намереваясь захватить город. Василий Михайлович был в то время наместником в городе и сумел быстро и хорошо организовать его оборону. Две недели неприятель обстреливал из пушек стены этого небольшого города, в осаде которого принимали участие кроме поляков и литовцев также немецкие и богемские наемники. Несмотря на разрушенные стены города Салтыков, его воины и горожане отразили все приступы, нанеся войску князя Константина Острожского большие потери. Им удалось убить неприятельского воеводу Сокола и даже захватить вражеское знамя. Вскоре из Москвы на помощь Салтыкову подошли войска, довершившие полный разгром воинства князя Острожского. В сражении было захвачено множество пленных, обозы и пушки. В качестве трофеев Салтыкову достались и стенобитные орудия.
В Смутное время Салтыковы были заметны не только как воины, но и как дипломаты. Михаил Глебович Салтыков, имевший прозвание «Кривой», был постоянным участником переговоров с Польшей и Швецией. Он принял сторону Лжедмитрия I, но затем стал активным участником заговора против него. При Василии Шуйском он попал в опалу, но очень скоро был прощен и направлен воеводой в Орешек. Под его влиянием жители города перешли на сторону Лжедмитрия II. Сам Михаил Глебович, спасаясь от преследования войск Скопина-Шуйского, бежал потом в тушинский лагерь. Прежняя дипломатическая деятельность сделала Салтыкова главой посольства русской знати к королю Сигизмунду III для переговоров об избрании на русский престол королевича Владислава. Последний раз Михаил Глебович отправился с посольством в Польшу в 1611 году, где и скончался через 7 лет.
Дети его остались в пределах территории Великого княжества Литовского, получили там земли и другие пожалования. Часть потомков Михаила Глебовича перешла в католическую веру и стала носить фамилию Солтык, дав начало польскому дворянскому роду Солтыковых.
Оставшиеся в России Салтыковы находились в ближайшем родстве по материнской линии с избранным на царство Михаилом Федоровичем Романовым. Пытаясь занять более высокое положение, боярин Михаил Михайлович Салтыков стал главным виновником интриги, направленной против первой невесты молодого царя Марии Хлоповой. Когда же обман о неизлечимой болезни царской невесты был раскрыт, Михаил Михайлович и его брат Борис были сосланы в свои деревни. В монастырь была сослана и мать братьев Салтыковых, их поместья и вотчины перешли в казну за то, что они «государской радости и женитьбе учинили помешку».