Португальцы уже контролировали вход в Индийский океан с запада у мыса Доброй Надежды, и д'Альбукерк решил захватить рынок пряностей – Малакку, запиравшую вход в Индийский океан с Востока, Ормуз, запиравший устье Персидского залива, и Аден, стороживший вход в Красное море.
Еще в 1507 году, когда вице-королем был д'Альмейда, Аффонсо д'Альбукерк, посланный к Адену ловить и топить корабли с пряностями, нарушил инструкцию короля и предпринял экспедицию к аравийским и персидским берегам, захватив Куриат и Москат. Он сжег Москат, истребив почти все население города, и лишь немногих отпустил на свободу, отрезав им носы и уши. Затем он появился в Ормузе и, разгромив ормузский флот, заставил султана заключить договор. Султан Ормуза становился вассалом и данником Португалии; кроме того, португальцы получили в Ормузе место для крепости и фактории. Но недовольство командиров португальского флота, считавших, что д'Альбукерк нарушает инструкции короля Маноэля, заставило д'Альбукерка покинуть Ормуз.
Сделавшись правителем Индии, д'Альбукерк хотел приступить к осуществлению своего плана, по это ему не удалось.
Когда д'Альмейда затягивал передачу правления в руки д'Альбукерка, король, желая ускорить дело, послал в Индию маршала Португалии – Фернао до Коутиньо. Маршал требовал, чтобы португальцы отомстили Заморину Каликута. Напрасно д'Альбукерк доказывал, что это опасное, да и ненужное предприятие. До Коутиньо клялся, что ему стыдно скрестить меч с полуголыми неграми и что он войдет во дворец Заморина с хлыстом в руках.
И д'Альбукерк принужден был уступить: португальцы ворвались в Каликут и в самом деле захватили дворец. Но когда солдаты грабили дворец, наиры окружили их и в узком проходе перебили почти всех. Был убит маршал и многие знатные португальцы.
Д'Альбукерк, находившийся на берегу, бросился на помощь товарищам, но был серьезно ранен. Его вытащили из схватки с проломленной головой и с пронзенной рукой.
Теперь, наконец, д'Альбукерк остался повелителем Португальской Индии и начал осуществлять свои планы. Прежде всего он решил завладеть давно облюбованной им Гоа. Слабый гарнизон города сдался, и д'Альбукерк тщательно укрепил город. Но прежний правитель Гоа, Адиль Хан, собрав большую армию, осадил португальцев и принудил их покинуть город и укрыться на кораблях. Муссоны мешали кораблям преодолеть мели, пересекавшие устье реки, и флот д'Альбукерка оказался в ловушке. На кораблях начались голод и цынга.
Адиль Хан прислал д'Альбукерку провизию. Он писал, что хочет одолеть португальцев не голодом, а силой. Однако д'Альбукерк, опасаясь, что Адиль Хан поймет, в каком тяжелом положении находятся португальцы, с извинениями вернул провизию назад, написав, что португальцы ни в чем не нуждаются. Более того, когда к д'Альбукерку явились парламентеры Адиль Хана, на кораблях португальцев гремел пир, столы ломились от яств, бойцы и моряки поднимали чарки и пели застольные песни. На самом деле это был спектакль, специально инсценированный д'Альбукерком для послов Адиль Хана. Провизию и вина взяли из неприкосновенных запасов, предназначавшихся для раненых и больных. Голодным бойцам д'Альбукерка запрещено было прикасаться к закускам и винам.