Несмотря на помощь принявших подданство России народов Поволжья, первые походы на Казань (1547–1548, 1549–1550) окончились неудачей. Серьезная осада Казани была предпринята в августе 1552 г. Русское войско, насчитывавшее около 150 тыс. человек, среди которых было много стрельцов, было оснащено мощной осадной артиллерией. 2 октября 1552 г. Казань была взята штурмом. Последний казанский хан Ядигар-Магемел попал в плен, вскоре крестился и стал владетелем Звенигорода и активным участником войн России на Западе.
В 1556 г. к России была присоединена Астрахань. Еще одно ханство, выделившееся в свое время из Золотой Орды, — Ногайское (Северный Прикаспий и Приуралье) признало вассальную зависимость от России.
Еще в 1552 г. в составе России оказалась Западная Башкирия, входившая в состав Казанского ханства. Остальная Башкирия оказалась расчлененной между Сибирским и Ногайским ханствами. К 1557 г. присоединение Башкирии было закончено: в составе России объединился почти весь башкирский народ, за исключением части, подвластной Сибирскому ханству. Русское правительство сохранило за башкирами их земли, установив для них натуральный налог — ясак.
Присоединение Поволжья способствовало не только освоению обширного края русскими крестьянами, но и развитию ремесел, торговли и сельского хозяйства на территории бывшего Казанского царства.
Вместе с тем царь раздавал землю коренного населения феодалам, крестьяне попадали в зависимость.
Присоединение Казани и Астрахани благотворно сказалось на внешнеполитическом положении страны. Были ограничены возможности для агрессий Крымского ханства и стоящей за их спиной Османской империи. Возрос престиж России на Кавказе. В 50-х гг. черкесские, кабардинские и дагестанские князья обращаются за помощью к России, некоторые из них принимают российское подданство. Крымские ханы, обеспокоенные успехами русских в Поволжье, совершают набеги на южные области России. Правительство не считало возможной прямую конфронтацию с Крымом, а следовательно, с могущественной Османской империей, а потому ограничилось оборонительными мерами. Так, в 50-х гг. было начато строительство Засечной черты — оборонительной линии из лесных засек, крепостей и естественных преград. Во второй половине 50-х гг. основной ориентацией внешней политики России становится западное направление. Правительство стремилось к выходу в Балтийское море, без чего трудно было налаживать связи с более развитыми странами Западной Европы.
В борьбе с Ливонским орденом были заинтересованы феодалы, надеявшиеся на новые земли, и купцы, рассчитывавшие на расширение торговых связей через порты Балтийского побережья.