В январе 1558 г. началась Ливонская война. Рыцари терпели поражение одно за другим. Почти вся Ливония была занята русскими, магистр ордена попал в плен.
Главным итогом военных действий 1558–1560 гг. было уничтожение Ливонского ордена. Северная Эстония оказалась под властью Швеции. Датчане захватили остров Эзель. Теперь и Литва, и Польша, и Швеция, и Дания были заинтересованы в том, чтобы Ливония не оказалась под властью России. Вместо одного у России оказалось несколько сильных противников. Это обстоятельство в значительной степени определило ход Ливонской войны в последующие годы.
Внешняя политика России в эти годы не ограничивалась военной сферой. Добрососедские отношения связывали Россию со многими странами. В Москве были открыты посольства Ирана, Индии, Османской империи. Развивалась торговля с Германской империей, с государствами Италии. С 1553 г. начались оживленные русско-английские отношения. Вслед за торговыми связями стали развиваться и дипломатические отношения.
Были достигнуты серьезные успехи и в Ливонской войне, в феврале 1563 г. после долгой осады был взят Полоцк.
Но война, где противником России выступали объединенные унией Литва и Польша, требовала чрезвычайного напряжения сил.
В 1569 г. в Люблине была заключена государственная уния между Великим княжеством Литовским и королевством Польским: оба государства объединились в единую Речь Посполитую (республику) во главе с королем, которого вместе выбирали польские и литовские феодалы. Люблинская уния усилила влияние польских феодалов, быстрее пошли процессы перехода к католичеству и полонизации украинских и белорусских земель.
Используя смуты в Речи Посполитой, в 1572 г. русские войска заняли почти всю Ливонию. Но уже на следующий год новый король Стефан Баторий вернул многие ливонские города. В 1579 г. возобновила военные действия Швеция. Поляки в 1581 г. осадили Псков, шведы захватили Нарву.
В 1582 г. в Запольском Яме было заключено перемирие с Речью Посполитой, в 1583 г. в Плюссе — со Швецией. По их условиям Россия утратила все свои приобретения в Ливонии и Белоруссии, хотя Великие Луки и некоторые другие города, захваченные Речью Посполитой, вернулись к ней. К Швеции перешла большая часть побережья Финского залива. Ливонская война, длившаяся четверть века, кончилась поражением России.
После смерти Ивана Грозного правительство Годунова стремилось к поддержанию мирных отношений с соседями. Неоднократно продлевалось перемирие с Речью Посполитой, развивались отношения с Кавказом и Средней Азией. Вместе с тем удалось усилить оборону южных границ. Дважды крымский хан Девлет-Гирей собирался в поход на Россию (1591, 1598), но выход навстречу крупных русских сил во главе с Годуновым оба раза заставил его отступить. Единственной войной, которую вела Россия, была война со Швецией, получившей по перемирию 1583 г. побережье Финского залива. Война (1590–1593) закончилась мирным договором (1595), по которому России были возвращены Иван-город, Ям, Опорье и Карелла.