Черная полоса в его жизни наступила тогда, когда в Ажане вспыхнула эпидемия чумы. Спокойно и уверенно врач вступил в бой со своим старым врагом, и лишь когда на лицах его жены и детей показались зловещие пятна Нострадамус понял, что опоздал и ему, спасшему тысячи человек, было не суждено уберечь самых близких. Впрочем, этот удар оказался далеко не последним. Похоронившего семью и убитого горем Нострадамуса ожидали еще сюрпризы от «благодарных» жителей Ажана, многие из которых были обязаны ему жизнью. Как это часто бывает, ослабевшего от невзгод человека многочисленные завистники, конкуренты и просто враги поспешили втоптать в грязь, объявив шарлатаном. Авторитет Нострадамуса, как врача, был подорван. Кроме того, быстренько нашлись доброжелатели, уличившие доктора в ереси, и, хотя обвинение не стоило выеденного яйца, Нострадамусу тем не менее было предписано предстать перед судом инквизиции в Тулузе.
Под покровом ночи он бежал из родной страны в Италию, несколько лет скрывался от инквизиции, заново переосмысливая всю свою жизнь. Именно в этих скитаниях пробудился его пророческий дар, открывшись вследствие тех унижений и несчастий, которые ему довелось пережить и которые он выдержал достойно. Вся прошлая жизнь рухнула, новая открывалась с чистого листа, и на этом ослепительно белом листе кто-то небрежным почерком написал слово: «Пророк». Впрочем, для самого Нострадамуса этот дар явился не столько каким-то торжественным открытием, сколько источником новых сил и бесконечной радости новорожденного, освободившегося от пеленок и получившего возможность исследовать новый, доселе неизвестный мир.
Можно смело сказать: плохую службу сослужили дожди в Провансе в середине XVI века, ставшие в конечном счете источником одной из самых страшных эпидемий за всю историю Франции. На протяжении нескольких лет смерть завладела этой страной, и когда Нострадамус прибыл в столицу Прованса город Экс, ему показалось, что он попал в ад: трупы валялись на улицах во множестве, а из окон доносились только стоны и плач. Врачей в городе не было — все они или уже умерли, или еще умирали, другие и вовсе бежали из Экса, называя его «проклятым местом». В течение последующих 270 дней Нострадамус день и ночь трудился, борясь со смертельной заразой. По его приказу, с улиц города убрали все трупы, а сами улицы привели в порядок. Всем больным и здоровым было предписано соблюдать строгие правила гигиены, а на знаменитые розовые пилюли врач тратил все деньги, которыми располагал, раздавая их затем бесплатно на улицах. Усилия вкупе с опытом не пропали даром: чума отступила, и Мишель Нострадамус из изгоя превратился в национального героя. Отцы города даже назначили ему пожизненное содержание, а жители буквально засыпали его подарками и другими выражениями благодарности. Еще некоторое время после этого врач продолжал свои скитания, кочуя из города в город вслед за чумой, пока наконец в 45 лет не почувствовал тягу к оседлой жизни и не обосновался в городе Салоне, где женился на богатой вдове Анни Позар Гемель.