С того момента, когда Екатерина одержала победу в ратуше, она ощутила вкус к политике, которой занималась всю последующую жизнь.
Теперь она стал участвовать в решении дел французской короны наравне со своим мужем, королем Генрихом Вторым. Но, будучи французской королевой, она никогда не забывала о своей родине - Италии. И добивалась того, чтобы французское влияние проникало туда как можно глубже. Тогда она сможет лучше помогать своей родине в трудные минуты и сделать для нее много. В своих письмах она писала слово "Родина" с большой буквы. "Я так же, как и вы, с благоговением отношусь к своей Родине", - писала она сиенцам, приветствуя их победу над Испанией и установление над городом Сиеной протектората Генриха Второго. Под влиянием Екатерины Генрих Второй назначил ее кузена Пьера Строцци генеральным наместником Сиены.
Сиенец Клаудио Птоломео писал: "Невозможно выразить словами любовь и смелость, которые королева продемонстрировала по отношению к Сиене".
Но у Генриха II были другие планы. Со временем он начал переориентацию на Неаполитанское королевство, отказавшись от Тосканы. Екатерина тяжело переживала этот отказ. И тем не менее ее власть приобретала все бoльшие размеры. В отсутствие короля она была регентшей, а вскоре после его смерти стала выполнять функции регента при постоянно сменяющих один другого юных королях.
Генрих II умер, получив смертельную рану на рыцарском турнире - одном из любимых своих развлечений. Выбив из седла двух соперников, он не хотел прекращать поединков и, неудачно столкнувшись с Монтгомери - у того было сломано копье, и его кусок попал Генриху под забрало, - король получил смертельное ранение.
Екатерина вспомнила пророчество Мишеля Нострадамуса, который предупреждал, что королю надо опасаться смерти в сражении до 41 года. А ведь ему было только сорок. Вспомнив о пророчестве, она вызвала флорентийского астролога Руджиери Козимо, чтобы узнать о будущем Франции. Екатерина принимала знаменитого астролога в покоях замка Шомон. Он велел погасить свечи и достал свое магическое зеркало. Вокруг зеркала поставил свечи, посадил Екатерину напротив него и стал вращать свое колесо времени. В зеркале Екатерина увидела очертания лика Франциска Второго. Его лик вращался в зеркале вместе с колесом.
- Сколько он сделает оборотов, - сказал Руджиери, - столько лет ему и жить.
Силуэт Франциска, выполнив всего один оборот, исчез с глаз потрясенной Екатерины. Она лишилась чувств. Но тут же пришла в себя. Теперь она увидела в зеркале второго своего сына, будущего короля Карла Девятого. Его лик совершил тринадцать вращений. Анжу, который станет Генрихом Третьим, королем Франции и Польши, совершив пятнадцать оборотов, уступил место Генриху де Бурбону, королю Наварры.