Теперь очаг битвы сместился в центр, где приблизительно в одиннадцать часов галеры дона Хуана, наступая в строю на одной линии, мощным одновременным натиском атаковали галеры Али-паши, и два флагмана целенаправленно двинулись прямо друг на друга. Они встретились и столкнулись: с каждой стороны от них, вдоль строя, другие галеры повторили этот маневр, одновременно наступая по направлению к центру, пока перестало быть видно море, и люди прыгали и карабкались с корабля на корабль, сражаясь врукопашную мечами, абордажными саблями и ятаганами. Дважды отряды Али-паши из четырехсот отборных янычар шли на абордаж «Реала», флагмана дона Хуана; трижды испанцы атаковали турецкий флагман, последняя атака проходила под прикрытием плотного огня с галеры Колонны, который только что поджег галеру Пертау-паши, заместителя Али. Во время этой третьей атаки Али попало в лоб пушечное ядро. Не успел он упасть, как его голова была отрублена солдатом из Малаги, который насадил ее на пику и размахивал ею, чтобы придать храбрости товарищам. Турецкий адмирал погиб, флагман был захвачен, и турки быстро лишились мужества. Большинство их кораблей было разрушено в свалке; те, кому удалось выбраться, развернулись и спаслись бегством.
Тем временем на юге дела шли не так хорошо. С самого начала наступления, около десяти часов того утра, Джан Андреа Дориа тревожила его позиция. Турецкий левый фланг под командованием Улук Али, который ему противостоял, был длиннее и сильнее — девяносто три корабля против его шестидесяти четырех — и, растянувшись в южном направлении, как затем и произошло, угрожал обойти фланг Дориа. Чтобы избежать этой опасности, генуэзец изменил курс в направлении юго-востока, результатом этого маневра стал постоянно увеличивающийся разрыв между ним и доном Хуаном. Дориа следовало бы подумать получше. Улук Али увидел этот разрыв и немедленно изменил свои планы, повернув к северо-западу с целью прорвать строй христиан и напасть на них с тыла. Следуя этим курсом, он добрался до южной части эскадры дона Хуана, состоявшей из нескольких кораблей мальтийских рыцарей. Мальтийцы сражались доблестно, но против настолько превосходящего противника у них не было ни одного шанса, и они погибли все до последнего. Их флагман был взят на буксир, и Улук Али поднял их захваченное знамя на своем корабле.
К этому времени дон Хуан де Кардона, восемь галер которого находились в резерве, спешил на помощь рыцарям. Когда он подошел, на него обрушились шестнадцать турецких галер. Последовала самая жестокая и самая кровавая схватка за весь этот день. Когда она закончилась, 450 из 500 солдат на галерах Кардоны были убиты или ранены, а сам Кардона был при смерти. На нескольких кораблях, как обнаружилось потом, остались только трупы. Тем временем другие турецкие корабли спешили спастись: второй резерв, которым командовал Санта-Крус и — как только смог вырваться из битвы — сам дон Хуан Австрийский. Улук Али не стал задерживаться дольше, приказал тринадцати из своих галер грести побыстрее и на полной скорости увел их на северо-запад в направлении Санта-Мауры (современный Левкас) и Превезы. Оставшиеся галеры вырвались в другом направлении и вернулись в Лепанто.