Родриго Борха, епископ Картахены, жестокий и вероломный честолюбец, интриган, готовый на любое преступление ради достижения своих целей, был избран в 1492 г. Папой под давлением Испании. Фердинанд и Изабелла вели в это время дипломатическую игру, пытаясь захватить Италию и расстроить агрессивные планы французского короля, также стремившегося прибрать Италию к своим рукам. В этой интриге покорный Папа должен был играть большую роль. Родриго Борха, или Борджа, ставший Папой под именем Александра VI, должен был, по мнению Фердинанда и Изабеллы, быть их верным слугой. Как оказалось впоследствии, Фердинанд и Изабелла жестоко ошиблись в своем выборе: Александр VI готов был ради собственных интересов предать кого угодно: уже в начале 1493 г. он был уличен в тайных переговорах с французской партией. Получив жестокую отповедь от Фердинанда и понимая, что время для открытого перехода в антииспанский стан еще не настало, Александр VI весной 1493 г. готов был на все, чтобы зарекомендовать себя ревностным охранителем интересов Кастилии. Как раз в это время возвратился из своего первого плавания Колумб, и Фердинанд и Изабелла потребовали от Папы услуг, оказать которые он охотно согласился.
Колумб перед высадкой в Кастилии, 9 марта 1493 г., виделся с португальским королем Жуаном II. Последний дал ему понять, что земли, только что открытые далеко на западе, должны принадлежать не Кастилии, а Португалии. Между кастильским и португальским дворами завязались дипломатические переговоры, в которых кастильская сторона не была сильнейшей: ведь со времен Мартина V все папские буллы подтверждали преимущественные права Португалии в сфере открытий «по направлению к Индиям», а доказать, что Эспаньола и Куба лежали к северу от запретной для кастильцев зоны, установленной буллой «Aeterni regis», было так же трудно, как обеспечить силой оружия преобладание Кастилии в Атлантике. 5 апреля 1493 г. в Барселону выехал португальский посол, а 22 апреля Изабелла и Фердинанд отправили к Жуану II своего представителя с письмом, в котором они извещали португальского короля об открытии островов и материка, расположенных «по направлению к Индиям». Вероятно, еще раньше, в самом начале апреля, из Барселоны были посланы инструкции испанскому послу в Риме. Именно в апреле, как это установлено по регистрам папской канцелярии, была составлена булла «Inter caetera», официально датированная 4 мая 1493 г. Поскольку в то время прямые переговоры между Кастилией и Португалией еще не начинались и португальский посол еще не успел заявить о своих требованиях, в этой булле нет ни малейшего намека на какие бы то ни было демаркационные линии. В булле шла речь об островах и землях, открытых Колумбом при его плавании к Индиям в западном направлении. Изабелле и Фердинанду жаловались права владения всеми этими землями, а также теми территориями, которые могли быть открыты в будущем. При этом Папа, как на прецедент подобного пожалования, ссылался на былые дарения «апостолического престола» португальским королям.