Серьезной оппозицией его политике были христиане, обосновавшиеся в Греции, а именно в свободном от деспотии Эпире, основанной Михаилом Ангелом. В 1215 году ему наследовал честолюбивый и энергичный Феодор Ангел Дука Комнин (таково было его полное имя, ведь он претендовал на родство со всеми императорскими фамилиями прошлого). В 1224 году он отбил у латинян Фессалонику и после этого объявил себя правопреемником всех титулов и прав византийских императоров. В ту же пору Феодора Ласкаря из Никеи сменил на престоле Иоанн III Ватац (1222–1254), который был человеком весьма энергичным и не только изгнал латинян из Азии, но и вторгся во Фракию и захватил Адрианополь. Сознавая опасность, которую представлял Ватац западному царству, Феодор Ангел напал на него с тыла и вынудил отступить. В тот момент Феодор Ангел почти взял Константинополь, но на него, в свою очередь, напал болгарский царь Иоанн Асень II (1218–1241). Феодор Ангел был взят в плен и ослеплен. Это очень устраивало Ватаца, потому что главный его соперник был устранен безо всяких усилий с его стороны. Затем он заключил мир с Иоанном Асенем и в 1236 году сам возглавил атаку на Константинополь. Но Асень изменил свою позицию, и Ватац отступил от столицы до ее взятия. В 1241 году Асень скончался, и, казалось, дорога Ватацу к престолу открыта. Однако вторжение монголов в Малую Азию вынудило его обратить внимание на Восток. Впрочем, в 1246 году монголы отступили, и Ватац мог вновь заняться проблемами Запада. Он захватил Фессалонику и часть Болгарского царства, но умер прежде, чем смог заняться главным вопросом: Константинополем. Однако он укрепил финансы и военные силы империи, сельское хозяйство процветало, а с бедняками обращались справедливо. Кроме того, он организовал действенную защиту границ, построив вдоль восточной границы оборонительные замки.
Его преемник Феодор II Ласкарь (1254–1258) собирался сделать Никею центром культуры и литературы, и, хотя военные успехи его царствования малы, оно оказалось вершиной никейских достижений. Однако императоры и их подданные были недовольны пребыванием в Никее. Истинной их целью был Константинополь. Прорыв в политической сфере совершился в 1259 году, когда Михаил VIII Палеолог был коронован императором-соправителем с настоящим наследником Феодора Иоанном VI. Двумя годами позже Константинополь был возвращен, Михаил коронован вторично, на этот раз в церкви Святой Софии, а его сын, трехлетний Андроник, был провозглашен базилевсом (царем) и законным наследником престола. Это ознаменовало приход к власти новой династии Палеологов, дольше всего продержавшейся у руля Византии, так как она пережила македонскую на пять лет.