Смертельный удар Византийской империи в ее ромейской форме, выстоявшей во многих испытаниях, нанес Запад во время Четвертого крестового похода. Первоначально намеревавшиеся вторгнуться в Египет крестоносцы обнаружили, что сильно задолжали Венеции, которая предоставила им корабли и отчасти финансировала все предприятие. Венецианцы пытались использовать неурядицы в Константинополе, чтобы сохранить и упрочить свои торговые привилегии и торговлю в Восточном Средиземноморье. Присутствие в Венеции Алексея IV, претендента на имперский престол, облегчало задачу венецианцев.
В 1203 г. крестоносцы подошли к стенам Константинополя. Им удалось добиться того, чтобы престол перешел к соправителям Алексею IV Ангелу и его слепому дяде Исааку II (которого ранее низложил и заточил Алексей III, бежавший теперь из столицы). Оказавшись на троне, Алексей IV обнаружил, что не в состоянии выплатить обещанные награды, а поскольку ситуация еще более ухудшилась, оказался в своей стране в изоляции. В начале 1204 г. произошел новый переворот. Алексей IV был свергнут и убит Алексеем Дукой (Алексеем V), но это лишь осложнило ситуацию. 12 апреля Константинополь пал. Крестоносцами было захвачено невероятное количество добычи: один из участников похода утверждал, что такого количества добра в одном городе не было взято от сотворения мира. Город, никогда прежде не попадавший в руки врага, в котором со дня основания Константином I скопилось невероятное количество драгоценностей, произведений искусства, изваяний, предметов литургического и церемониального обихода, был беспощадно разграблен. Мародерство продолжалось три дня. Некоторые из наиболее заметных произведений поздневизантийского искусства можно в наше время увидеть в Венеции.
Алексей V бежал, но вскоре был схвачен и казнен. На престол был возведен латинский император Балдуин Фландрский. Земли Византии разделили между собой победители; Венеция получила все те территории и приморские области, которых она добивалась. Грецию поделили между несколькими правителями. Ахейское княжество (Морея) и герцогство Архипелага стали вассалами константинопольской Латинской империи, королевству Салоники подчинялись теперь правители Афин и Фив, в то время как графство Кефалония (которое вместе с островами Итака и Занте с 1194 г. находилось под управлением Италии) номинально подчинялось Венеции, хотя на деле являлось автономным, а с 1214 г. признало своим верховным правителем князя Ахейи. Правитель Эвбеи (Негропонта) считался вассалом Салоник и Венеции.
И все же Византия после этого не перестала существовать. Напротив, невзирая на потерю существенной части территории, появились даже новые претенденты на престол. В западной части Балкан с центром в северо-западной Греции образовалось независимое княжество, Эпирская деспотия, просуществовавшее до XV в., во главе с представителями одной из ветвей династии Ангелов. В центральном и восточном Понте возникла более или менее независимая Трапезундская империя, которой правили Комнины. В западной части Малой Азии, где благородный Константин Ласкарис сохранял контроль над существенной частью бывшей византийской территории, возникла Никейская империя с центром в Никее. Императором ее был объявлен брат Константина Ласкариса — Феодор, как зять Алексея III обладавший некоторой легитимностью. Помимо этих «легитимных» территорий болгарский царь Калоян создал на Балканах государство, не уступавшее могуществом царству Симеона в X в. В 1205 г. Калоян разгромил и пленил латинского императора, а 1230-х гг. болгары угрожали привести византийский Эпир в вассальную зависимость от Болгарского царства.