Епископство Зефирина (199–217?) заслуживает упоминания в связи с тем, что, согласно отдельным источникам, еретики выставили в противовес ему некоего священника Наталия в качестве антипапы. Преемником Зефирина стал его правая рука — архидиакон Каликст (217–222). Это уже говорило о том, что наследование епископской власти внутри духовенства все решительнее приходило на смену свободным выборам. Оппозиция в ответ на это поставила антипапу в лице Ипполита. Вероятно, в римском приходе сложились к тому времени две партии и каждая из них отдельно выбирала своего епископа.
Первое достаточно длительное «пустование» (sede vacante) римского церковного престола имело место в связи с преследованиями христиан в эпоху императора Деция (249–251). Жертвой этих преследований пал и епископ Фабиан (236–250), после чего в течение года не могли выбрать нового епископа. Император Деций в интересах укрепления государственной языческой религии хотел принудить к отказу от веры всех христиан. Преследования 250 года действительно охватили широкие народные массы, и в числе многочисленных мучеников гонений многие, в том числе и епископы, стали вероотступниками.
В период епископства Стефана I (254–257) в африканских церквах развернулся спор о том, следует ли заново крестить тех еретиков и вероотступников, кто желает вновь вернуться в истинную веру, или нет. Очевидно, большое число таких случаев понудило римского епископа своей позицией облегчить возврат бывших вероотступников в лоно церкви; поэтому он решил не настаивать на повторном крещении. Письмо Стефана, направленное им карфагенскому епископу по этому вопросу, являло собой, по существу, указание, весьма решительное по форме, что лишний раз свидетельствовало о складывающемся верховенстве римского епископа в принципиальных вопросах веры.
В середине III века римская церковь вступила в период расцвета; об этом говорят следующие данные: приблизительно на 30 000 простых верующих клир насчитывал в своих рядах 46 пресвитеров, 7 диаконов, 7 поддиаконов, 42 алтарных служки, 52 начетчика, изгоняющих дьявола, и привратника. Римский городской клир находился в строгом иерархическом подчинении (в соответствии с вышеприведенным порядком) епископу, стоявшему во главе церкви. Внутри самого клира также прослеживалась иерархическая дистанция между высшими священнослужителями и более многочисленным отрядом низшего духовенства.
В последней трети III века церковь переживала свой расцвет, власть ее усиливалась. Заботясь о единстве империи, император Диоклетиан (284–305) не мог терпеть «государство в государстве»; поэтому он стремился сломить церковь. Гонения на церковь при Диоклетиане были самыми кровавыми и, можно сказать, широкомасштабными и привели к казням нескольких тысяч христиан и к появлению еще большего числа вероотступников. Бывший в это время епископом Марцеллин (296–304) вынужден был вести борьбу и с государством, и с восточной по происхождению манихейской ересью