До Александра VI итальянские мелкие государства придерживались, по эффектной формулировке Лоренцо Медичи, «политики равновесия»: по его мнению, равновесие в Италии достигалось балансом могущества таких городов-государств, как Венеция, Милан, Флоренция, Рим и Неаполь. Однако с конца XV века Италия снова привлекла к себе внимание иноземных захватчиков, а под влиянием их экспансии нарушилось и это равновесие. В XIV–XV веках итальянские города-государства еще не были заинтересованы в политическом единстве, поскольку оно ограничивало бы их самостоятельность, их независимое развитие. Их интересами управляла конкуренция, а не идея сплочения. Императорское владычество над Италией стало номинальным, папская власть переживала упадок; поэтому ни император, ни папа не угрожали самостоятельности крупных городов-государств. Вопрос политического единства Италии до тех пор не стал для итальянского общества жизненно важным, пока раздробленность страны не пробудила аппетиты иноземных захватчиков (французов, испанцев, немцев).
Вышедшая окрепшей из Столетней войны Франция, ее централизованная сословная монархия, собравшись с силами к концу века, вновь выступила завоевательницей — теперь уже в Италии. Французские короли и стремившиеся к мировому господству австрийские и испанские Габсбурги положили начало вековой борьбе европейских великих держав за богатую Италию. Владение Италией впредь означало европейскую гегемонию.
Избранными монархами Германско-римской империи начиная с середины XV века были Габсбурги. Максимилиан I (1493–1519) за счет удачного брака приобрел Нидерланды и значительную часть Бургундии и в конце концов в 1493 году стал германско-римским императором. В 1496 году он женил своего сына, Филиппа, на единственной наследнице испанской супружеской пары (Фердинанда и Изабеллы) — Хуане. После смерти Филиппа и Хуаны их сыновья (внуки Максимилиана) унаследовали испанские и австрийские владения. Старший, Карл, унаследовал императорский трон; с 1506 года он — государь Нидерландов и Бургундии, а с 1516 года стал наследным владельцем Испании, Неаполя и Сицилии, Сардинии. Его младший брат, Фердинанд, унаследовал австрийские провинции; он же был кандидатом на получение венгерского, чешского и, может быть, польского трона (наследия Ягелло). Так, Габсбурги как бы взяли в кольцо французов и как в Южной, так и в Северной Италии стали конкурентами французского влияния. По существу, единственной возможностью для великой французской державы вырваться из кольца Габсбургов оставалась экспансия в Италию.