Сражения за Италию, в которых папам оставалось довольствоваться ролью державы второго сорта, начались в 1494–1495 годах походом французского короля Карла VIII. В 1494 году его войска захватили (как наследное владение Анжу) находившийся под господством арагонской испанской династии Неаполь. В этом состязании великих держав Александр VI сначала принял сторону французов, которых он считал менее опасными. Но когда Карл VIII распространил французскую гегемонию почти на всю Италию, папа повернул против него. Став во главе итальянских городов, Александр VI в борьбе против французских захватчиков рассчитывал также на внешние силы. В 1495 году была создана сроком на 25 лет Священная лига; членами ее стали: папа, Венеция, Милан, Испания Фердинанда и император Максимилиан I. Императорские и испанские войска изгнали французов из Неаполя, который оказался навечно потерянным для французских завоевателей и начиная с этого времени на протяжении веков стал базой испанского влияния в Италии. С этих пор внимание Карла VIII и его преемников обращается на завоевание Северной Италии.
Лавируя между противоречиями великих держав, Александр VI попытался создать Средне-Итальянское королевство Борджа. Наибольшее сопротивление этому оказывала Тоскана во главе с переживающей свой расцвет Флоренцией. Александр VI при поддержке французов и в союзе с внутренней оппозицией изгнал из Флоренции Медичи. Во Флоренции было реставрировано королевство. Однако вскоре верх одержало радикальное народное движение, которое возглавил настоятель доминиканского монастыря Святого Марка во Флоренции Джироламо Савонарола. Призывами к проведению церковной реформы, восстановлению изначальной апостольской бедности церкви он завоевал на свою сторону городскую бедноту. Фанатичный монах с жаром бичевал не только богатство церкви, но и развратный образ жизни богатого бюргерства. Простые люди с трепетом слушали слова проповедника, предрекавшего всякие ужасы, ожидавшие их на том свете. В 1494–1498 годах Савонарола был неограниченным диктатором Флоренции. Его целью было создание с помощью французов теократического города-государства. Начиная с 1495 года Савонарола резко выступает против папы, однако его критика носила не столько теологический характер, сколько содержала в себе безжалостное обличение разврата и безнравственности папского двора. Папа сначала распорядился не отвечать на его нападки, а затем в 1497 году отлучил Савонаролу от церкви. Поскольку настроение масс обратилось против диктатора, он попал в руки инквизиции. Его подвергли пытке раскаленным железом. Это дало нужный папе результат, и 23 мая 1498 года Савонарола был сожжен на костре как еретик.