Однако угроза порабощения иноземными захватчиками и сопряженные с этим разорение и войны пробудили в итальянцах национальное самосознание. Стало очевидным, что политическая раздробленность ведет к иноземному господству. Политическую программу создания единой Италии сформулировал Макиавелли в своем труде «Государь» («Il Principe»), в котором он в качестве образца реального политика вывел Чезаре Борджа. Макиавелли был первым, кто усматривал в государстве не вечное, от Бога данное учреждение, а исторически сложившийся институт, существующий на основе своих принципов и закономерностей, независимых от религии и личной, индивидуальной морали. Тем самым он обосновал современную политику как науку и поколебал ту картину мира, которая была создана Святым Августином и Фомой Аквинским, поколебал христианскую теорию государства. А это, в свою очередь, обосновывало необходимость отделения церкви от государства и эскпроприации церковных земель (секуляризации).
Однако секуляризация политики осуществилась только в период Великой французской революции; до этого религия и политика в какой-то форме переплетались. Это ярко проявилось и на заре Нового времени. Особенно хорошо видно это на примере первого колониального спора и роли в нем папства. Начавшиеся великие географические открытия стали источником новых противоречий между католическими державами. Облеченный саном высшего судьи католического мира, папа в своей булле «Inter caetera divini», изданной 4 мая 1493 года, объявил свое решение о разделе мира между Испанией и Португалией. Меридиан, проходящий между островами Зеленого Мыса и Гаити, разделял земной шар надвое и являлся своего рода демаркационной линией между территориями, принадлежащими испанцам и португальцам. На восток от него могли расширять свои владения португальцы, на запад — испанцы.
С открытием в 1492 году Америки перед папством тоже открылась возможность сделать католическую церковь подлинно всемирной церковью. На кораблях испанских и португальских завоевателей в путь отправлялись и христианские миссионеры. Это дало затем новый стимул для тесного союза испанской мировой державы и папства, союза, просуществовавшего несколько веков.
Принимавший активное участие в мировой политике Александр VI поддерживал связь с монархами раннего Возрождения. Так, например, он удостоил кардинальской шапки и своего венгерского «двойника», любимца короля Матьяша — Эстергомского архиепископа Тамаша Баноца. А Александр VI, будучи еще кардиналом, получил от Матьяша Петерварадское аббатство, точнее, доходы от него, которые он оставил себе и став папой. Таким образом, папа Александр VI числился одновременно и настоятелем Петерварадского аббатства.