Начиная с развертывания Реформации и вплоть до Тридентского вселенского собора (до 1545 года, а то и вообще до Аугсбургского религиозного мира 1555 года) римские папы были по существу беспомощными по отношению к движению за обновление веры. Они с непониманием и смешанной со страхом ненавистью взирали на происходящее по ту сторону Альп. Папы этой эпохи считали, что церковный раскол — это временное явление, ликвидация которого всецело зависит от расстановки властных сил. Поэтому о примирении, а тем более о принятии, хоть отчасти, реформ не было и речи.
Возглавлявший католическую церковь в течение 21 месяца папа Адриан VI (1522–1523) был аскетом и антигуманистом. Избрание происходившего из Утрехта кардинала Адриана в значительной степени обусловлено тем, что раньше в Нидерландах он был воспитателем будущего императора Карла V. Вполне вероятно, он и не подозревал о грозящих папству со стороны Реформации опасностях. Единственную причину недовольства немцев он усматривал в роскоши высшего духовенства и папского двора. Поэтому на заседании Нюрнбергского рейхстага в 1523 году он через своего легата подверг искренней критике (от имени и своих предшественников) преступления и ошибки пап. Однако далеко идущая самокритика касалась лишь поверхностных, а отнюдь не общественно-политических причин Реформации. Папа хотел завоевать на свою сторону и отвернувшегося от радикализирующейся Реформации Эразма Роттердамского: он пригласил его в Рим, намеревался одарить его кардинальской шапкой; однако «отец гуманистов» решительно отклонил эту честь.
Еще в начале Реформации было ясно, что размежевание европейских держав идет не по религиозному признаку; католические князья не группировались вокруг католического императора; да и в лагере сторонников обновления веры можно было найти немало католиков. Причина этого крылась в том, что основным политическим противоречием Европы того времени были напряженные взаимоотношения между двумя великими католическими державами: Испанией Габсбургов и Францией. Эти великодержавные противоречия привели к возникновению в период между 1522 и 1555 годами пяти войн; все — за овладение Италией. Владение Апеннинским полуостровом одновременно означало и гегемонию в Европе. К тому же позиция пап в этих конфликтах определялась не только религиозными моментами, но и интересами борьбы за власть своих семейных кланов.
В 1521 году папа и большинство итальянских государств встали на сторону императора в войне против французов за наследное владение Бургундией. Предмет конфликта состоял в том: должна ли относиться Бургундия к Франции или к Германско-римской империи? К союзу примкнули английский король Генрих VIII и австрийский эрцгерцог Фердинанд. Эта коалиция означала серьезную опасность для державных позиций централизованной абсолютной монархии Франциска I. Характерно, что война за Бургундию протекала на территории Италии. Армии Франциска I дошли до Неаполя, стремясь отобрать у испанцев наследные земли Анжу.