После смерти папы Адриана произошло изменение и в папской политике. Борьба на конклаве между прогабсбургской и профранцузской партиями окончилась в пользу сторонников французов, и на папский престол был избран племянник Льва X — Джулио Медичи, взявший имя Климента VII (1523–1534). Папа Климент начал проводить профранцузскую политику, так как считал, что испанская держава более опасна для Италии.
Во время правления Климента VII в Риме господствовало предчувствие гибели. Все ненавидели папу, город «оккупировали» проповедники-монахи, предсказывавшие скорый конец света и называвшие Климента VII Антихристом. Против профранцузского папы снова взбунтовалась гибеллинская партия Колонна. Во главе недовольных встал бывший полководец Юлия II кардинал Помпео Колонна, которого император Карл V прельщал тем, что в случае устранения Климента его сделают папой. Когда в 1526 году на поле сражения под Мохачом был истреблен цвет населения средневековой Венгрии, а также ее высшего духовенства, римский папа бежал от Колонна в Замок Святого Ангела.
В ходе первой испанско-французской войны (1521–1526) Франциск I завоевал в 1524 году Милан. Тогда папа открыто присоединился к антииспанскому союзу Франции и Венеции. Этот его шаг в значительной степени способствовал тому, что в Германии большинство господствующего класса встало на сторону Реформации. Война закончилась в 1525 году поражением Франциска I; императорские войска разгромили осаждавшую Павию французскую армию. Сам французский король попал в плен, и лишь ценой тяжелых условий мира ему удалось освободиться.
Фиаско профранцузского папы привело к тому, что на заседании Шпейерского рейхстага, проходившем под председательством замещавшего императора Фердинанда Габсбурга, который, к слову сказать, сочувствовал реформам, было принято постановление, устанавливающее, что в пределах своих территорий (княжеских, городских) соответствующие власти определяли и «свою» религию. Тем самым постановления Вормского рейхстага объявлялись утратившими силу, и могла начаться организация лютеранской церкви как государственной.
По инициативе папы Медичи в 1526 году итальянские города (Флоренция, Милан, Венеция) заключили союз с Францией против растущего могущества Испании. Папа же потому стал во главе так называемой Коньякской лиги, что не без основания видел в императоре опасность для своей верховной власти, так как император мог военным путем подавить реформы и созвать вселенский собор. В ходе второй испанско-французской войны (1526–1529) императорские войска, перевалив через Альпы, устремились к югу, для захвата Неаполя. Состоявшая по большей части из лютеранских ландскнехтов и испанских наемников армия, чтобы наказать папу, взяла штурмом Рим. В глазах современников разгром и грабеж Рима (Sacco di Roma) явились знамением времени. Спасаясь от грабящих и убивающих наемников, папа бежал в Замок Святого Ангела. После «Sacco di Roma» в Италии на целое столетие установилась испанская гегемония. В конце концов война — за счет отхода от коалиции Генуи — снова завершилась победой императора. Губительные для Италии войны Карла V с Франциском I временно закончились в 1529 году миром в Камбре. Папа в интересах сохранения господства клана Медичи во Флоренции помирился с императором, и они объединились для борьбы против Реформации.