Во время якобинской диктатуры борьба против феодальной церкви трансформировалась в борьбу против католической религии. Около 40 000 священников вынуждены были из-за преследований оставить Францию и стали решительными приверженцами организующейся международной контрреволюционной коалиции. Теперь стало ясно, какими трагическими последствиями для слуг алтаря обернулся союз трона и алтаря. Революционная диктатура отправила 21 января 1793 года на гильотину Людовика XVI. Пий VI отслужил в Риме траурную литургию и объявил казненного монарха мучеником католической веры. Тем самым папа снова ангажировал себя на стороне прошлого, казненного вместе с королем.
Революционная чрезвычайная ситуация вынудила Пия VI создать для разработки и согласования своих политических шагов самостоятельную куриальную организацию. Так, в 1793 году на временных основах было создано папское министерство иностранных дел — Конгрегация чрезвычайных дел, во главе которой стоял кардинал-государственный секретарь. Резиденцией Конгрегации был Ватикан, и среди ее членов находились такие кардиналы, которые, функционируя до этого в роли нунциев, были отлично знакомы с дипломатической деятельностью.
Важным распоряжением Директории, означавшей расширение буржуазного развития и господство буржуазии, было принятие в 1796 году закона о свободе совести (свобода вероисповедания). Взаимоотношения между папством и Французской Республикой от этого не стали лучше — ведь папы до этого отвергали мысль о свободе вероисповедания. Более того, именно начавшиеся в период Директории захватнические войны привели к непосредственному конфликту между Римом и Парижем.
Руководителем контрреволюционной реакции, направленной против Французской революции, была на континенте Австрия. Полководец революции Наполеон Бонапарт, следуя вековой практике, завоевав Италию, нанес удар по могуществу Габсбургов. В ходе своего первого итальянского похода 1796 года Наполеон в нескольких сражениях разбил австрийцев, отобрал у них Северную Италию и вторгся также на территорию Церковного государства. В соответствии с июньским Болоньским перемирием папа в 1796 году отказался от Болоньи, Феррары и передал французам Анкону. Наряду с этим он обязан был выплатить 21 000 000 скудо контрибуции; кроме того, победители захватили и увезли с собой в Париж несколько сот бесценных произведений искусства.
Тогда папа заключил союз с враждебными французам Австрией и Неаполем. Наполеон снова одержал победу и глубоко вторгся на территорию Папской области. По условиям заключенного 19 февраля 1797 года в Толентино мира, хотя папу и не удалось принудить к признанию конституционной французской церкви, значительной доли своей светской власти он был лишен. Пий VI вынужден был отказаться от Авиньона и Венессена, а также от трех захваченных французами легаций: Болоньи, Феррары и Равенны и от портовой гавани Анконы. Папа заплатил 15 000 000 скудо контрибуции, и новые произведения искусства перекочевали во Францию.