Мировоззренческую позицию Андерсона определил характерный для начала века интерес к позитивизму и идеям либерального реформизма (Г. Спенсер, Г. Джордж, популизм). В эстетическом плане был солидарен с Г. Л. Менкеном, В. В. Бруксом, отстаивая «прорыв» литературы к новейшей действительности (эссе «В защиту незрелости», 1917).
Андерсон — один из первых американских прозаиков XX в., вслед за Г. Адамсом осознавший изжитость значительного историко-культурного отрезка американской жизни и трагически осмысливший свое промежуточное положение на рубеже двух несходных эпох: как писатель и стихийный эстетик он слишком далеко ушел от одной, но вместе с тем связан с патриархальным прошлым своими корнями. В центре многих произведений Андерсона — переживание исторического и психологического сдвига, на фоне которого персонаж («маленький человек» или художник) неотвратимо стоит перед проблемой возрастного или идейного роста, приводящего к необратимым последствиям. Этим определено внимание писателя к трем сквозным темам: влияние индустриализации и социального отчуждения на человеческую психику; бессознательное в человеческих отношениях; возможности фабричного коллективизма.
В прозе Андерсона следует выделить несколько основных циклов: новеллистический, преимущественно и принесший ему славу, — сборники «Уайнсбург, Огайо» (Winesburg, Ohio, 1919), «Триумф яйца» (The Triumph of the Egg, 1921), «Кони и люди» (Horses and Men, 1923), «Смерть в лесу» (Death in the Woods, 1933); романы о последствиях индустриализации — «Марширующие люди» (Marching Men, 1917), «Белый бедняк» (Poor White, 1920), «По ту сторону желания» (Beyond Desire, 1932); романы о взаимоотношении полов — «Много браков» (Many Marriages, 1923), «Темный смех» (Dark Laughter, 1925); автобиографическая проза — «История рассказчика» (A Story-Teller's Story, 1924), «Тар» (Tar, 1926), «Мемуары» (Sherwood Anderson's Memoirs, 1942); публицистика — книга «Америка в замешательстве» (Puzzled America, 1935).
Ранние романы Андерсона — «романы идей» (часто с провинциальным философом-резонером): о гибельности делового успеха, приводящего к разрыву с почвой, обнажающего явную неоправданность жертв во имя материального успеха; о конфликте между безличностью фабричного производства и органической целостностью аграрно-патриархальных отношений (на материале жизни захолустного городка, в быт которого вторглось индустриальное начало); о социальной психологии пролетарского движения, экзальтации группового порыва, выдвигающего лидера, способного стать диктатором («Марширующие люди»).