Именно такая ситуация побудила Джемса отправиться в 1867 г. в Германию. Немалую роль сыграло стремление поправить здоровье, пошатнувшееся в экспедиции. Не менее важным явилось желание совершенствоваться в области экспериментальной физиологии.
В июне 1869 г. Джемс получил ученую степень по медицине. Перед ним открывалась возможность академической карьеры. Однако из-за затянувшейся болезни к работе в университете он приступил лишь три года спустя. Ослабленность организма усугублялась глубокой депрессией. На протяжении, долгого времени Джемс испытывал обостренное ощущение собственной никчемности, несколько раз предпринимал попытки самоубийства. Однако именно мировоззренческие искания, которые привели его в столь плачевное состояние, позволили ему в конце концов и справиться с депрессией. Усилием воли Джемс сознательно положил конец душевным терзаниям. «Моим первым актом свободной воли будет обретение веры в свободную волю. Оставшуюся часть года я буду намеренно культивировать чувство моральной свободы», — записал он в своем дневнике.
На мироощущении Джемса весьма положительно сказалась и женитьба на Алисе Хоу Гиббенс. По оценкам биографов, это событие придало ему оптимизма и жизненных сил.
В 1873 г. он начал преподавать в Гарварде анатомию и физиологию, в 1875 г. — психологию, в 1879 г. — философию. Такая последовательность не отражает эволюции научных пристрастий Джемса. Философия всегда была для него первична, а решение любого конкретного вопроса в той или иной области знания тесно увязано с более общими философскими проблемами.
Среди пионеров психологии Джемсу принадлежит особое место. Он не является основоположником психологической школы или системы. По существу, им обозначен целый ряд перспективных линий развития новой, формировавшейся отрасли. «Не прорабатывая деталей, Джемс наметил четко обрисованный широкий план, показывающий другим, в каких направлениях двигаться и как делать первые шаги», — писал о вкладе Джемса английский психолог Р. Томсон, автор одной из известных книг по истории психологии.
Оценивая состояние современной ему психологии, Джемс полагал, что научной психологии пока не существует. Эта область пребывает в ожидании своего Галилея, который преобразует ее в науку. Свою задачу Джемс видел в том, чтобы, следуя аналитическому методу непосредственного самонаблюдения, изучать «первичные данные» — душевные явления в их целостности и связи с обусловливающими их физиологическими процессами.
Наиболее полно психологические взгляды Джемса изложены им в двухтомной монографии «Принципы психологии», увидевшей свет в 1890 г. Сокращенный вариант этого труда в виде учебника психологии вышел два года спустя (в русском переводе — в 1922 г.; новое издание — в 1991 г.).