Весной 334 года Александр Македонский начал поход в Малую Азию, оставив за себя наместником военачальника Антипатра и дав ему 10-тысячное войско. Он быстро переправился на собранных для этой цели отовсюду судах через Геллеспонт во главе войска, состоявшего из 30 тысяч пехотинцев и 5 тысяч конницы. Персидский флот не смог помешать этой операции. На первых порах Александр не встретил серьезного сопротивления, пока не дошел до реки Граник, где его поджидали большие силы неприятеля.
В мае на берегах реки Граник произошло первое серьезное сражение с войсками персов, которыми командовали известный полководец Мемнон Родосский и несколько царских полководцев – сатрапов. Вражеская армия состояла из 20 000 персидской конницы и большого числа наемных пеших греческих воинов. По другим источникам, 35-тысячной македонской армии противостояло 40-тысячное неприятельское войско.
Вероятнее всего, персы имели заметное численное преимущество. Особенно оно выражалось в количестве конницы. Македонский царь на глазах врага решительно перешел Граник и первым атаковал противника. Сперва он без особого труда разбил и рассеял легкую персидскую конницу, а затем уничтожил фалангу греческих пехотинцев-наемников, из которых в живых остались меньше двух тысяч человек, взятых в плен. Победители потеряли меньше сотни воинов, побежденные – до 20 тысяч человек.
В битве на реке Граник Александр Македонский лично возглавлял тяжеловооруженную македонскую конницу и нередко оказывался в самой гуще сражения. Но его выручали то телохранители, бившиеся рядом, то личная храбрость и воинское искусство. Именно личное мужество, помноженное на полководческое искусство, принесло Александру Великому небывалую популярность среди македонских солдат.
После этой блестящей победы большинство малоазиатских городов с преимущественно эллинским населением открыло крепостные ворота завоевателю, в том числе и Сарды. Только славившиеся своей независимостью города Милет и Галикарнасс оказали упорное вооруженное сопротивление, однако отразить натиск македонских войск они не могли. В конце 334 – начале 333 годов до н. э. Александр покорил области Карию, Ликию, Памфилию и Фригию (в ней он взял сильную персидскую крепость Гордион), летом 333 года – Каппадокию и направился в Киликию. Однако опасная болезнь царя-полководца приостановила это победное шествие македонской армии.
Едва поправившись, Александр через киликийские горные проходы двинулся в Сирию. Персидский царь Дарий III Кодоман вместо того, чтобы ждать противника на сирийских равнинах, двинулся во главе огромной армии ему навстречу и перерезал коммуникации противника. Близ города Исса (современный Искендерун, бывший город Александретта), в северной Сирии состоялось одно из крупнейших сражений в истории Древнего мира. Персидское войско превосходило силы Алексадра Македонского примерно в три раза, а по некоторым оценкам, даже в десять раз. Обычно в источниках указывается цифра в 120 тысяч человек, из них 30 тысяч – греческие наемники. Поэтому царь Дарий и его военачальники не сомневались в полной и быстрой победе.