Персидское войско занимало удобную позицию на правом берегу реки Пинар, пересекавшей равнину Исса. Незаметно обойти ее с флангов было просто невозможно. Царь Дарий III, по всей видимости, решил устрашить пришельцев одним видом своего огромного войска и добиться полной победы. Поэтому он не стал торопить события в день битвы и отдал противнику инициативу начала сражения. Это дорого ему обошлось.
Александр первым начал атаку, двинув вперед фалангу копьеносцев и конницу, действовавшую на флангах. Тяжелая македонская конница (кавалерия «товарищей») под командованием самого царя ринулась в атаку с левого берега реки. Своим порывом она увлекла в битву македонцев и их союзников, настроив на победу.
Ряды персов смешались, и они обратились в бегство. Македонская конница долго преследовала бежавших, но поймать Дария так и не смогла. Персидские потери были огромны, возможно, более 50 тысяч человек.
Походный лагерь персидского войска вместе с семейством Дария достался победителям. Стремясь завоевать симпатии населения захваченных земель, Александр проявил милосердие к жене и детям Дария, а плененным персидским воинам разрешил при их желании вступить в ряды македонской армии, в ее вспомогательные отряды. Многие плененные персы воспользовались такой неожиданной возможностью избежать позорного рабства на греческой земле.
Поскольку Дарий с остатками разгромленного войска бежал далеко, к берегам реки Евфрат, Александр Македонский двинулся в Финикию с целью завоевать все восточное, сирийское побережье Средиземного моря. В это время он дважды отклонил предложение персидского царя о мире. Великий полководец древности мечтал только о покорении огромной Персидской державы.
В Палестине македонцы встретили неожиданное сопротивление финикийского города-крепости Тира (Сур), расположенного на острове вблизи берега. Тир был отделен от суши полосой воды в 900 метров. Город имел высокие и крепкие крепостные стены, сильный гарнизон и эскадру, большие запасы всего необходимого, а его жители были полны решимости с оружием в руках защитить родной Тир от иноземного войска.
Началась 7-месячная, необычайно тяжелая осада города, в которой принял участие военный флот Македонии. По дамбе под самые крепостные стены подвезли различные метательные и стенобитные машины. После многодневных усилий этих машин крепость Тир была взята осаждавшими в ходе ожесточенного штурма.
Только части жителей города удалось спастись бегством на кораблях, чьи экипажи смогли прорваться через блокадное кольцо вражеского флота и уйти в Средиземное море. Во время кровопролитного штурма Тира погибли 8 тысяч горожан, а около 30 тысяч были проданы победителями в рабство. Сам город в назидание другим был практически разрушен и надолго перестал быть центром мореходства в Средиземноморье.