Конец эпохи ранних Сасанидов знаменует царская надпись Нарсе (293-302), младшего сына Шапура 1, на перевале Пайкули (совр. Ирак). В этой надписи в последний раз наряду со среднеперсидским использован и парфянский язык. После этого единственным официальным языком в Иране стал персидский. На нем записывалась и вся зороастрийская религиозная литература - перевод Авесты с пословным толкованием и комментариями (Зэнд).
Империя Сасанидов стала важным звеном в системе государств, расположенных на Шелковом пути и других трансазиатских маршрутах, связывавших Китай, Центральную Азию и Ближний Восток. Через территорию Ирана проходила древняя дорога, которая использовалась еще с ахеменидских времен и была описана Геродотом под названием «царской». Из Малой Азии через Персеполь (к северу от совр. Шираза) путь вел в столицу древней Мидии Экбатаны (на месте совр. Хамадана), далее - в Герат, где он разветвлялся в северо-восточном (в Мерв, Бухару, Самарканд и далее в Китай) и южном (в Систан и через Кандагар в Индию) направлениях. В эту систему коммуникаций была включена и Аравия посредством маршрутов, шедших из Йемена через Хиджаз в Сирию и к берегам Персидского залива.
Государства, расположенные на этих международных путях, были тесно связаны между собой и составляли единую систему, границы внутри которой были подвижны и складывались в очень большой степени в ходе борьбы за контроль над тем или иным участком торгового пути. Эта взаимозависимость проявлялась не только во внешних конфликтах, но нередко становилась фактором внутренней политики того или иного государства, которая, в свою очередь, влияла на международный контекст.
На востоке при Шапуре II (309-379) Сасаниды завоевали Кушанское царство, занимавшее выгодное положение на центральноазиатском участке Шелкового пути. Успешной была и борьба против вторжений кочевников -гуннов, хионитов и кидаритов, несмотря на то что после 360 г. они вступали в союз с римлянами. В V в. положение на восточных рубежах империи осложнилось с появлением там в 427 г. эфталитов, или «белых гуннов», занявших земли к северу от Амударьи. С эфталитами упорную борьбу вели Йез-дигерд II (439-457) и Пероз Фируз (459-484). Дважды, в 465 и 484 гг., эфтали-ты наносили поражение Перозу. Пероз был убит, а его сын Кавад I (488-496, 499-531) длительное время находился у эфталитов заложником. Персы понесли большие военные потери и были вынуждены платить дань эфталитам. В 506-516 гг. кочевники неоднократно вторгались на территорию Ирана.
На западе империи Сасанидов постоянным источником конфликтов с Римом (впоследствии с Византией) была борьба за обладание Арменией, Месопотамией и Сирией. К началу IV в. в войнах с римлянами персы потеряли восточную часть Месопотамии и права на Армению, где воцарился римский ставленник Аршакид Трдат III. В 338 г. Шапур II вернул Армению. В сражении при Маранге в 363 г. погиб император Юлиан Отступник, с преемником которого Иовианом Шапур в 363 г. заключил выгодный для персов мирный договор. При Ардашире II (379-383) столкновения с Римом из-за Армении возобновились, а в 387 г. Шапур III (383-388) заключил с римлянами договор о разделе Армянского царства.