Меньше чем через месяц после того, как начала строиться Изабелла, Колумбу пришлось подавить мятеж, во главе которого встал главный казначей экспедиции Бернал де Пиза. Он был посажен в тюрьму, а несколько сторонников повешено. На месте поселения раскопали одну из вероятных жертв казни — человек был погребен лицом вниз со связанными за спиной руками. На кладбище обнаружили останки других испанцев со скрещенными на груди руками, по католическому обычаю.
Изабелла будто была основана на проклятом месте. Эпидемии неоднократно ставили борющуюся коммуну на колени, пожар уничтожил большую часть строений, ураган нанес серьезные повреждения нескольким кораблям в гавани.
Колумб обещал испанскому монарху, что он обратит индейцев в «святую веру», но его миссия потерпела крах и привела к кровопролитию.
Союз европейцев с таино даже в лучшие времена был хрупким. В 1494 году Колумб послал группу своих людей под предводительством Алонсо де Охеда для укрепления крепости Санто-Томас, расположенной в глубине острова. У слияния двух рек Охеда захватил вождя племени и двух его соратников. Обвинив их в той, что они украли у испанцев одежду, он отрезал у одного из них ухо, а двух других, заковав в кандалы, отправил в Изабеллу.
После этого случая за акты насилия таино стали мстить, а также выступать против непомерных налогов. Например, в золотодобывающем районе каждые три месяца индеец, достигший 14-летнего возраста, должен был отдавать три унции золота.
Для защиты от нападений индейцев использовались небольшие пушки и арбалеты. Археологи обнаружили железные пушечные ядра, а также часть каменной формы для выплавки свинцовых или железных снарядов; нашли и отдельные кольца от кольчуги, и металлические наконечники для стрел.
Но вскоре главной угрозой для колонистов стали внутренние беды. В 1496 году брат Колумба Бартоломео начал переводить здоровых людей в Санто-Доминго. Это место имело лучшую гавань и ближе находилось к более богатым золотоносным районам южного побережья.
Недовольный грубым правлением двух братьев, управляющий Изабеллой Франсиско Роллан, осмелевший в их отсутствие и отчаявшийся, подбил своих сторонников на бунт. Колонисты и туземцы разгромили амбар, забрав все оружие. Покинув город, они направились в западную часть острова и присоединились к жившим там индейцам.
Вернувшись из Испании в 1498 году, Колумб обнаружил свои владения разгромленными. Лишенному поддержки, ему ничего не оставалось, как признать поселение Роллана и его сподвижников законным.
Его мечта об империи в Новом Свете растаяла, лишь показавшись на горизонте.