Когда в крепости Изабелла началась эпидемия желтой лихорадки, колонистам пришлось бросить северный, атлантический, берег Эспаньолы и перейти на южный, более здоровый берег, обращенный к Караибскому морю. Здесь в 1496 г. Бартоломе Колумб заложил город Санто Доминго, который стал политическим и экономическим центром Эспаньолы. Этот город, – теперь столица Доминиканской республики (недавно переименованная в Сьюдад Трухильо), – является старейшим из сохранившихся европейских поселений в Америке.
Королевский доход от Эспаньолы был незначителен по сравнению с издержками экспедиции Колумба, поэтому король и королева нарушили договор с Колумбом. В 1495 г. был издан указ, разрешающий всем желающим из кастильских подданных переселяться в новые земли, если они будут вносить в королевскую казну две трети добытого золота; правительство же обязывалось только снабдить переселенцев съестными припасами на год, но не должно было платить им жалованья. Тем же указом разрешалось любому предпринимателю снаряжать корабли для новых открытий на западе и для добычи золота (за исключением Эспаньолы).
Встревоженный Колумб в 1496 г. вернулся в Испанию, чтобы лично отстаивать свои монопольные права на открытие новых земель на западе.
А так как вольные поселенцы стоили казне очень дорого, то Колумб предложил ради дешевизны населить свой «земной рай» уголовными преступниками; и по королевскому указу испанские суды начали ссылать преступников на Эспаньолу, сокращая им наполовину срок ссылки.
Основным первоисточником для истории третьей экспедиции Христофора Колумба является письмо Колумба к Фердинанду и Изабелле о результатах этой экспедиции. Как первоисточник можно рассматривать и ту часть «Истории Индий» Лас Касаса, которая относится к третьему путешествию Колумба; в этой части он, как и в рассказе о предшествующих экспедициях, пользовался записями в дневниках Колумба (до нас не дошедшими) и устными сообщениями великого мореплавателя.
С величайшим трудом Колумбу удалось добыть средства на снаряжение третьей экспедиции. Флотилия адмирала состояла на этот раз из шести небольших кораблей и трехсот человек экипажа. Мало нашлось в Испании охотников добровольно отправиться в Западную Индию с адмиралом-«неудачником». Колумбу пришлось просить королей открыть двери тюрем, чтобы навербовать среди преступников недостающих матросов.
В конце мая 1498 г. флотилия Колумба вышла из порта Сан Лукар (в устье Гвадалквивира).
У острова Иерро адмирал разделил свою флотилию. Три корабля он послал прямо к Эспаньоле. Во главе остальных трех судов он двинулся к островам Зеленого мыса, а оттуда взял курс на юго-запад, «намереваясь достичь линии экватора и далее следовать к западу до тех пор, пока остров Эспаньола не останется к северу». По-видимому, Колумб на этот раз имел серьезное намерение обогнуть юго-восточный выступ Азии и достичь Индии.