На Эспаньолу начали ввозить в качестве рабов «людоедов» с Малых Антильских островов (в первую очередь – с Багамских), а также с Кубы, Ямайки и Пуэрто Рико, где первые постоянные испанские поселения возникли только в 1508 г. Вскоре коренное население стало исчезать и на этих островах. Тогда началась массовая охота на людей в Южной Америке – у берегов Караибского моря. Позднее на Эспаньолу стали ввозить – по инициативе Лас Касаса – африканских негров. Их потомки, частью смешавшиеся с испанскими колонистами, заселили весь остров Гаити. Из потомков европейских колонистов и африканских негров-рабов сложилось и основное современное население других Антильских островов.
Колумб все еще надеялся через «Западный океан» достигнуть Индии. Он хотел открыть новый путь – через Караибское море – к «стране пряностей и благовоний». Он был уверен, что такой путь существует. В самом деле, он лично наблюдал – во время своего второго плавания у берегов Кубы – сильные морские течения, которые идут дальше на запад через Караибское море. Он надеялся, что это течение вынесет его в море, омывающее берега «Золотого Херсонеса» (полуостров Малакка), а оттуда он достигнет устья Ганга или какой-либо другой части «полуденной Индии».
Колумб стал просить у короля позволения организовать новую западную экспедицию. Фердинанд рад был избавиться от назойливого просителя. Осенью 1501 г. приступили к снаряжению небольшой флотилии. А так как Колумб по разным причинам откладывал свою экспедицию, то весной 1502 г. ему приказали немедленно отплыть на запад (см. Королевскую инструкцию от 14 марта 1502 г.) [20].
К адмиралу был приставлен королевский финансовый контролер. Колумбу запрещено было обращать в рабство индейцев. Вежливо и осторожно короли рекомендовали ему не приставать к Эспаньоле, разве только в случае крайней необходимости и только на обратном пути. Новая флотилия Колумба состояла из четырех судов, каждое вместимостью в 50-70 тонн. Экипажа было всего около 150 человек. Колумб взял с собой брата Бартоломе и сына Фернандо, еще мальчика.
Несмотря на запрещение, Колумб направил свои корабли через дугу Малых Антильских островов к Эспаньоле.
В конце июня 1502 г. маленький флот подошел к порту Санто Доминго. Новый наместник, Овандо, не разрешил экспедиции укрыться в гавани и переменить одно судно, которое, по заявлению Колумба, «не может противостоять надвигающейся буре и не выдержит далекого плавания». Буря, действительно, разразилась. Три корабля Колумба были сорваны с якорей и разбросаны в разные стороны. Но когда буря стихла, вся маленькая флотилия благополучно соединилась у западной оконечности острова. Колумб оставался там некоторое время для ремонта судов.