За первые 50 лет существования государства Аштарханидов на престоле сменилось 5 ханов в следующей последовательности: Джани-Мухаммад, Баки-Мухаммад (правил в 1603–1606), Вали-Мухаммад (правил в 1606–1611), Имам-Кули (правил в 1611–1642), Надир-Мухаммад (правил в 1642–1645) [Алексеев, 2004а, с. 23].
В связи с падением династии Шибанидов и приходом Аштарханидов значительно сократились пределы Бухарского ханства. Согласно автору «Бахр ал-асрар», при воцарении Аштарханидов государство было разделено всего лишь на шесть уделов: Бухара, Самарканд, Сагардж, Ура-Тюбе, Шахрисябз и Хузар. В XVII в. Ташкент, г. Туркестан, Сайрам, Андижан и ряд других культурных областей Западного Туркестана большей частью находились под властью казахских ханов и султанов.
Власть первых Аштарханидов, не имевших в государстве прочной опоры на узбекские племена, была незначительна, к тому же она ослаблялась борьбой представителей этой династии между собой, отличавшейся большим ожесточением. Казахские ханы и султаны, пользуясь упадком политической мощи Бухары, не упускали случая извлечь для себя из этого выгоду. Они вторгались во владения Аштарханидов, опустошая своими набегами пограничные и центральные районы Мавераннахра, а иногда принимали участие в борьбе партий, то выступая против «бунтовщиков», то примыкая к последним и идя против «законного правителя». Порою ханы Казахских степей и ханы Бухары заключали союз между собой и, объединив военные силы, выступали против общего врага — ойратов (джунгаров), экспансия которых на запад несла уже серьезную угрозу суверенитету и Казахского ханства, и государства Аштарханидов в Мавераннахре.
Столицей государства Аштарханидов, как и при Шибаниде Абдулле II, была Бухара; довольно велико было значение г. Балха, который являлся резиденцией наследнего принца, а иногда вместе с округой становился независимым от Бухары княжеством [Ахмедов, 1982, с. 75–121].
После смерти в 1605 г. Баки-Мухаммад-хана на бухарский престол был возведен его брат, балхский наместник Вали-Мухаммад-султан (правил в 1605–1611 гг.). Вскоре в Бухаре был составлен заговор против Вали-Мухаммада; хан обратился за помощью к Сефевиду Шаху Аббасу, получил от него помощь, но был разбит, захвачен в плен и казнен. Бухарская знать посадила на трон племянника казненного хана Имам-Кули-султана (правил в 1611–1642 гг.).
В борьбе с Вали-Мухаммад-ханом и кызылбашами Ирана Имам-Кули-хану существенную помощь оказали казахские владетели. Но вскоре бухарский хан направил свое оружие против недавних своих военных союзников — казахов — и пошел войною на Ташкент — владение казахов, захватил город и посадил там наместником своего сына Искандара. Однако вскоре Ташкент с округами вновь перешел в руки казахов и там утвердился старший хан казахов Турсун-Мухаммад-султан (правил в 1613–1627 гг.) [Кляшторный, Султанов, 1992, с. 296–302].