В течение нескольких лет Джироламо пришлось проповедовать не в самой Флоренции, а в близлежащих областях, где его обличительные слова находили горячий отклик слушателей. Как-то на собрании капитула доминиканцев Савонарола познакомился с юным, но уже знаменитым поэтом Пико делла Мирандола, на которого он произвел очень большое впечатление. Мирандола был в близких отношениях с Лоренцо Великолепным. По его просьбе Лоренцо настоял на возвращении проповедника во Флоренцию, не подозревая о том, какие неприятности сулит ему этот шаг.
1 августа 1490 г. Савонарола, приобретший известность в городах Верхней Италии, вновь взошел на кафедру монастырской церкви. За прошедшие восемь лет ситуация во Флоренции сильно изменилась. Здесь царили подозрительность, недоверие, неуверенность в завтрашнем дне, вызванные тиранией Медичи. Теперь слова проповедника падали на благодатную почву. Фра Джироламо говорил о неисправимости тиранов, об угнетении бедных, непосильных налогах и нищете, о развращенности церковников, а главное, он грозил будущим Апокалипсисом в наказание за грехи, подтверждая неизбежность его прихода собственными видениями и снами. Особое впечатление на слушателей произвел сон или видение следующего содержания. На небе будто бы появилась рука с гигантским мечом, на котором было написано: «Скоро и быстро на землю опустится меч Божий». Затем меч опустился, в воздухе потемнело, посыпались мечи и стрелы, все запылало огнем, раздались страшные раскаты грома, и вся земля опустошилась войной, голодом и чумой.
Флорентийцы были страшно напуганы. Все больше людей приходило слушать проповедника. В 1491 г. он был избран настоятелем монастыря Сан-Марко, причем против желания Лоренцо Медичи, всерьез опасавшегося усиления влияния монаха.
Чтобы привлечь Савонаролу на свою сторону, Великолепный жертвовал на монастырь большие суммы, подсылал к нему делегатов, которые должны были смягчить сурового проповедника. Все было тщетно: Савонарола пророчил Лоренцо страшные кары за грехи и утверждал, что тиран «может делать все, что он хочет. Но он должен знать: я здесь чужой, а он гражданин и первый в городе, и все же я останусь здесь, а он должен уйти, я останусь здесь, а не он».
Очевидно, Савонарола подразумевал, что Лоренцо будет рано или поздно изгнан из города. Однако флорентийский тиран «ушел» по-другому. Силы Лоренцо давно подтачивала серьезная болезнь. Чувствуя приближение смерти, он призвал к себе настоятеля монастыря, чтобы причаститься. Выслушав исповедь, Савонарола заявил, что не даст отпущения грехов, пока умирающий не выполнит трех условий: уверует в милосердие Бога, вернет все, что было отнято у других, и возвратит Флоренции свободу. Лоренцо принял два первых условия, но отказался выполнить третье. Без колебаний Савонарола, несколько минут назад повторявший: «Бог добр. Бог милосерден», – оставил умирающего без причастия, то есть, по христианским понятиям, фактически отказал ему в прощении.