Леонардо писал эту картину четыре года, вероятно с 1503 до 1507 года, во время своего второго пребывания во Флоренции, когда ему самому было больше 50 лет. Он применял, по словам Вазари, самые изысканные способы, чтобы развлекать эту даму во время сеанса и удерживать улыбку на ее лице. Из всех тонкостей, которые его кисть тогда передавала на полотне, на картине в ее настоящем виде сохранилось только немногое; в то время, когда она писалась, она считалась самым высоким, что могло создать искусство; но ясно, что самого Леонардо она не удовлетворяла, почему он объявил ее неоконченной, не отдал заказчику, а взял с собой во Францию, где его покровитель Франц I приобрел ее для Лувра.
Оставим неразрешенной загадку лица Моны Лизы и обратим внимание на несомненный факт, что улыбка ее приковывала художника не меньше, чем и всех зрителей, в продолжение 400 лет. Эта обольстительная улыбка повторяется с тех пор на всех его картинах и на картинах его учеников. Так как Мона Лиза Леонардо представляет портрет, то мы не можем предположить, чтобы он от себя придал ее лицу эту, так трудно выразимую, черту и что ее у нее не было. По всей вероятности он нашел у своей модели эту улыбку и так сильно подпал под ее чары, что с той поры изображал ее и в своих свободных творениях. Подобный же взгляд высказывает, например, А. Константинова:
«В продолжение долгого времени, когда художник был занят портретом Моны Лизы Джоконды, он так проникся им и сжился со всеми деталями лица этого женского образа, что его черты и особенно таинственную улыбку и странный взгляд он перенес на все лица, которые он потом писал, мимическая особенность Джоконды заметна даже в картине Иоанна Крестителя в Лувре; особенно же ясно видны эти черты в лице Марии на картине со св. Анной».
Хотя могло быть и иначе. Не у одного его биографа являлась потребность более глубокого обоснования этой притягательной силы, с которой улыбка Джоконды завладела художником, чтобы его больше не оставлять. W. Peter, видящий в картине Моны Лизы «воплощение всего любовного переживания культурного человечества» и очень тонко высказавший, что эта непостижимая улыбка у Леонардо постоянно как будто связана с чем-то нечестивым, направляет нас на другой путь, когда говорит: «В конце концов картина эта есть портрет. Мы можем проследить, как он с детства примешивается в содержание его грез, так что если бы против не говорили веские свидетельства, то можно было бы подумать, что это был найденный им наконец, воплотившийся идеал женщины…»
То же самое, конечно, имеет в виду и М. Herzfeld, когда высказывает, что в Моне Лизе Леонардо встретил самого себя, почему он смог так много внести своего в образ, черты которого в загадочной симпатии издавна жили в его душе.