Следующий этап плана Митридата состоял в подготовке к неизбежной войне с Римом, для чего ему необходимо было занять выигрышные позиции в Анатолии вокруг Понтийского царства. Тайно посетив римскую провинцию Азию, Митридат убедился, что чужеземная власть вызывает там всеобщую ненависть и что любое смелое выступление способно вылиться в бунт. Действительно, налоговая система, которую ввела в провинции Республика, была похожа на наказание: взиманием налогов (десятиной была обложена вся территория, включая земли греческих полисов, которые до сих пор были освобождены от налогов фискальной политикой Атталидов) занимались римские откупщики, которые при небескорыстном попустительстве правителей обирали страну. Проконсул Квинт Муций Сцевола и его легат Публий Рутилий Руфус в 93 году до н. э. попытались пресечь злоупотребления, но как раз в это время в Риме трибунал, явно благосклонный к обиравшим провинции чиновникам, возбудил против них процесс, в связи с чем они были отозваны из Азии. Митридат, оценив эту взрывоопасную ситуацию, попытался извлечь из нее пользу. С помощью разных маневров он подчинил новые территории, разделив Пафлагонию с вифинским царем Никомедом III, и заключил союз с Тиграном, царем Армении, отдав ему в жены свою дочь. Значительно труднее оказалось разобраться с Каппадокией, где его собственная дочь Лаодика не желала становиться его союзницей: неоднократные попытки подчинить это государство Понту были пресечены римскими военными кампаниями (одна из них была поручена Сулле, который таким образом впервые оказался на Востоке), так же безуспешно Митридат попытался после смерти Никомеда III встать во главе Вифинии. Нового государя этого царства, Никомеда IV, Рим подтолкнул к вторжению в понтийскую Пафлагонию. Это нападение весной 88 года до н. э. развязало войну.
* * *
Митридат тщательно подготовился к ней: говорят, он располагал 300 000 солдат, 130 колесницами, флотом из 300 кораблей. Он сразу же разбил войска Никомеда IV, затем одолел один за другим два корпуса римской армии, выставленные против него правителем провинции Азия и главой миссии, отправленной сенатом для урегулирования анатолийских конфликтов, — Манием Аквилием. Никомед бежал на Родос, Аквилий — на остров Лесбос, где он был схвачен и казнен. Вифиния и провинция Азия были полностью захвачены Митридатом, которого почти все греческие полисы встречали как спасителя. Чтобы окончательно обозначить разрыв с Римом, царь, обосновавшись в Эфесе (в Ионии), принял решение нанести окончательный удар: основательно подготовившись к операции, он за одну ночь перебил всех проживавших в Азии италиков — 80 000 человек. Эта резня, в которой участвовало все население, связала Митридата и его новых подданных соучастием в преступлении, которое сделало невозможным достичь какого-либо соглашения с Римом. Кроме того, уничтожение чужеземных купцов и откупщиков, имущество которых было разграблено, принесло богатые трофеи, позволившие царю на пять лет освободить провинцию от всяких налогов. Чтобы расположить к новому повелителю низшие слои населения, был принят ряд социальных мер: освобождение рабов, списание долгов. Чтобы навести порядок в своих огромных владениях, Митридат использовал, как когда-то Александр, административную систему сатрапий. Материальное процветание новой империи выразилось в выпуске золотых монет, на которых было выбито героическое изображение государя, явно вдохновленное старыми тетрадрахмами с профилем Александра. В новой столице, размещенной в Пергаме, царь старался окружить себя греками: поэтами и художниками — по примеру эллинистических царей. Казалось, что с этим энергичным и харизматичным правителем в Азии возрождается государство Атталидов.