Сам Андрей Николаевич Туполев считал, что история конструкторского бюро отсчитывается от момента создания при ЦАГИ (Центральном аэрогидродинамическом институте, в котором Туполев работал заместителем директора – Н.Е.Жуковского) «комиссии по металлическому самолетостроению». Произошло это 22 октября 1922 года. В состав комиссии, возглавить которую было поручено Туполеву, вошли И.И.Сидорин, Г.А.Озеров и И.И.Погосский. В ведении комиссии находились два вновь сформированных отдела ЦАГИ: отдел испытания авиационных материалов и конструкций (ОИАМ и К) и отдел авиации, гидроавиации и опытного строительства (АГОС). Формирование отделов было завершено в 1924-25 гг. В первые месяцы работы общая численность туполевского коллектива невелика. Это четыре помощника Туполева – И.И.Погосский (он же является членом комиссии), В.М.Петляков, А.И.Путилов и Н.С.Некрасов, четыре инженера – Б.М.Кондорский, Н.И.Подключников, Е.И.Погосский, Т.П.Сапрыкин, пилот Н.И.Петров, а также трое конструкторов – Д.Н.Осипов, А.П.Голубков и И.Ф.Незваль. Именно вокруг этого ядра специалистов и формировался в дальнейшем огромный коллектив, численность которого к началу 90-х годов составила 11 200 человек, а в 1979 году – на пике своего развития – достигала 16 423 человек.
Поначалу сотрудникам комиссии приходилось работать в необорудованных мастерских: достаточно сказать, что свой первый самолет АНТ-1 они построили на втором этаже бывшего купеческого дома на улице Радио (впоследствии здесь расположился научно-мемориальный музей Н.Е.Жуковского). Второй самолет АНТ-2, размах крыла которого достигал десяти метров, просто не помещался в маленькой мастерской, и его пришлось строить по частям в пустом складе на втором этаже сарая, который в то время использовался в качестве пожарного депо, а собирать во дворе под навесом.
Все это было крайне неудобно, и Туполев находит более приемлемое помещение: это дом номер 16 по улице Радио – трехэтажное здание, существующее и поныне. На первом этаже размещают станки и оборудование. Второй этаж отдают бригаде конструкторов В.М.Петлякова, тут же находится помещение для сборки крупногабаритных деталей, например крыльев. Собранные здесь двенадцатиметровые крылья АНТ-4 вынесли на руках через разобранную стенку, а вниз спустили по специально построенному пандусу на лебедке. После этого в стене смонтировали створки, а затем и полностью реконструировали всю стену, на которой в 1994 году все еще можно было заметить следы переделки. В этом же помещении в 1927 году строился катер АНТ-3, и его выносили аналогичным путем.