К посвящению в сан митрополита Филиппа, произошедшему 25 июля 1566 года, им была подготовлена и подписана грамота, согласно которой Филипп обещал «в опричнину и царский обиход не вступаться и, по поставлении, из-за опричнины… митрополии не оставлять».
Введение опричнины ознаменовалось массовыми репрессиями: казнями, конфискациями, опалами. В 1566 году часть опальных была возвращена, однако после Собора 1566 года и требований об отмене опричнины террор возобновился. Напротив Кремля на Неглинной был построен каменный Опричный двор, куда переселился из Кремля царь.
В начале сентября 1567 года Грозный вызвал к себе английского посланника Дженкинсона и через него передал королеве Елизавете I просьбу о предоставлении убежища в Англии. Это было связано с известием о заговоре в земщине, поставившем целью свергнуть его с престола в пользу Владимира Андреевича. Основой послужил донос самого Владимира Андреевича.
Нельзя не сказать о Митрополите Филиппе, который отказался благословить Ивана Грозного. С этими событиями связано публичное выступление митрополита Филиппа против царя: 22 марта 1568 года в Успенском соборе он отказался благословить царя и потребовал отменить опричнину. В ответ опричники насмерть забили железными палками слуг митрополита, затем против митрополита был возбужден процесс в церковном суде. Филипп был извергнут из сана и сослан в Тверской Отроч монастырь.
Репрессии носили в целом беспорядочный характер. Хватали без разбора друзей и знакомых, челядь, уцелевших сторонников Адашева, родню находившихся в эмиграции дворян и т. д. Побивали всех, кто осмеливался протестовать против опричнины». В подавляющем большинстве они были казнены даже без видимости суда, по доносам и оговорам под пыткой. Федорову царь собственноручно нанес удар ножом, после чего опричники его изрезали своими ножами.
В 1569 году царь покончил со своим двоюродным братом: он был обвинен в намерении отравить царя и казнен вместе со слугами, его мать Ефросиния Старицкая утоплена с 12 монахинями в реке Шексне.
В декабре 1569 года, подозревая новгородскую знать в соучастии в «заговоре» недавно убитого по его приказу князя Владимира Андреевича Старицкого, и одновременно в намерении передаться польскому королю, Иван в сопровождении большого войска опричников выступил в поход против Новгорода.
Двинувшись на Новгород осенью 1569 года, опричники устроили массовые убийства и грабежи в Твери, Клину, Торжке и других встречных городах. Всего было убито 1505 человек, в основном – сидевших по темницам литовских и татарских пленников, а также выселенных из своих домов псковичей и новгородцев, застигнутых опричниками по дороге в Москву.