Каллас позже вспоминала о своем детстве: "Только когда я пела, я чувствовала, что меня любят". В одиннадцать лет она слушала Лили Пане в Нью-Йоркской "Метрополитен Опера" и предсказала: "Когда-нибудь я сама стану звездой, большей звездой, чем она". И стала. Одной из причин такого решения было ее маниакальное желание успокоить больное самолюбие. Ее старшая сестра Джекки всегда была любимицей ее матери. По словам Каллас, "Джекки была красива, умна и общительна". Себя Мария видела толстой, уродливой, близорукой, неуклюжей и замкнутой. Это чувство собственной неполноценности и неуверенности привели Каллас к ее классическим сверхдостижениям как к компенсации. По словам мужа Каллас, Батисты, Мария полагала, что ее мать украла у нее детство. Каллас сообщила репортеру в интервью: "Моя мать.., как только осознала мое вокальное дарование, тут же решила сделать из меня чудо-ребенка как можно быстрее". А затем добавила: "Я вынуждена была репетировать снова и снова до полного изнеможения". Мария никогда не забывала своего несчастливого детства, заполненного до краев тяжелыми упражнениями и работой. В 1957 году она рассказывала в интервью итальянскому журналу: "Я должна была учиться, мне запрещалось без какого-то практического смысла проводить время... Практически меня лишили каких бы то ни было светлых воспоминаний об отрочестве".
Мария постоянно ела, пытаясь восполнить едой отсутствие привязанности к ней холодной, но требовательной матери и смягчить свою незащищенность. Ко времени достижения подросткового возраста она была пяти футов и восьми дюймов ростом, но весила почти две сотни фунтов. В этом смысле Каллас так и осталась на всю жизнь незащищенной, и в 1970 году призналась репортеру: "Я никогда не уверена в самой себе, меня постоянно гложут разнообразные сомнения и опасения".
Формальное образование для Марии закончилось к тринадцатилетнему возрасту, когда она закончила восьмой класс манхэттенской средней школы. В этот момент ее мать рассорилась с ее отцом, схватила двух девочек-подростков в охапку и отправилась в Афины. Мать Марии использовала все связи семейства, чтобы попытаться устроить ее для продолжения образования в престижной Королевской музыкальной консерватории. Туда по традиции принимали только шестнадцатилетних, поэтому Марии пришлось солгать относительно своего возраста, поскольку ей к этому времени было только четырнадцать лет. Благодаря ее рослости обман прошел незамеченным. Мария начала учиться в консерватории под руководством известной испанской дивы Эльвиры де Идальго. Позднее Каллас скажет с большим теплом: "За всю свою подготовку и за все мое художественное воспитание как актрисы и человека музыки я обязана Эльвире де Идальго" В возрасте шестнадцати лет она завоевала первый приз в консерваторском выпускном конкурсе и начала зарабатывать деньги своим голосом. Она пела в Афинском лирическом театре во время Второй мировой войны, часто поддерживая материально свою семью в течение этого лихорадочного периода. В 1941 году, в девятнадцатилетнем возрасте, Мария пела свою первую партию в настоящей опере, "Тоска", за баснословную королевскую плату - шестьдесят пять долларов.