Екатерина-Мария-Ромула жила первые свои дни на этой земле, а ее мать с жизнью прощалась. Через две недели после рождения дочери она умерла от горячки. Это убило Лоренцо. Он понял, чем для него была Мадлен, и после ее смерти сразу сник и перестал бороться за жизнь. Екатерина была еще слишком маленькой, чтобы приободрить Лоренцо. Он всегда был настоящим воином, Макиавелли посвятил ему своего "Государя", но теперь, потеряв Мадлен и оставаясь прикованным к постели, он потерял и смысл к жизни. Рождение дочери было для него неотделимо от ее матери, которую Лоренцо так любил. Болезнь стала прогрессировать, и через четыре месяца после смерти жены Лоренцо последовал за ней.
Так в четыре с половиной месяца Екатерина осталась сиротой. Однако она была окружена заботой и вниманием Альфонсины Орсини, которая взяла на себя воспитание маленькой Медичи. У девочки был очень высокий покровитель - ее дядя, Джованни Медичи, или папа Лев Х, которому принадлежал святой престол в конце XV - первой половине XVI века. Род Медичи оставил заметный след в истории Ватикана. Святой престол принадлежал и Джулио Медичи (папа Климент VII).
Екатерина была наследницей великих предков и современницей не менее великих зодчих. Надгробный памятник ее отцу Лев Х заказал Микеланджело. Дом, в котором она жила во Флоренции, сохранял черты древней крепости. Лето она проводила на вилле Медичи, которая была построена известным архитектором Джулио Романо по эскизам самого Рафаэля. Когда Екатерина заболела, Лев Х отправил ее в Рим, в дом ее теток. Здесь девочка часами просиживала в самой богатой в то время в Европе библиотеке. Она читала античную литературу, и Христос - а она с рождения была католичкой - был неотделим от Аполлона и Афродиты.
Но во Флоренции в те времена было неспокойно. То и дело вспыхивали народные бунты. Рим был взят войсками коннетабля де Бурбона. Узнав о том, что папу Климента VII пленником доставили в замок Святого Ангела, Флоренция решила воспользоваться случаем, чтобы свергнуть иго папской власти. Весь город восстал. Во главе восстания стал Филиппо Строцци. Кардинал и два юных незаконных отпрыска старшей ветви Медичи, Ипполито и Алессандро, были изгнаны с территории республики.
Народная партия торжествовала. Из церквей Сан Лоренцо, Сан Марко и Сан Галло были вывезены дары, герб и даже дарственное оружие рода Медичи. Старшую ветвь этого семейства теперь представляла маленькая Екатерина, которой едва исполнилось восемь лет. Боясь будущих претензий на власть со стороны Екатерины, демократы вместо того, чтобы изгнать, заточили девочку в монастырь.