Вернувшись из этого путешествия домой, Эрнесто раз и навсегда определил для себя главную цель жизни: облегчать людские страдания.
Став специалистом в области кожных заболеваний после окончания института, он резко отверг предложение о многообещающей карьере в университете, решив ближайшие десять лет посвятить работе практикующим врачом, чтобы узнать жизнь простых людей и понять, на что способен он сам.
Получив письмо от Гранадоса из Венесуэлы с предложением об интересной работе, Эрнесто с радостью ухватился за это предложение и вместе с другим своим товарищем направился туда через Боливию.
В Ла-Пасе он был свидетелем национальной революции, которую осудил как оппортунистическую, поскольку надежды простого народа она не оправдала, и там вскоре вновь воцарилось проамериканское правительство.
Однако Геваре так и не удалось увидеть своего друга в Каракасе. Увлеченный рассказами друзей об архитектурных памятниках древних цивилизаций майя (археология была наряду с велосипедами главным его увлечением) и заинтересованный революционными событиями в Гватемале, он с единомышленниками поспешил направиться туда. Там написал путевые заметки об археологических памятниках древних цивилизаций майя и инков.
Гевара жил и работал практикующим врачом в Гватемале во время правления президента-социалиста Арбенса; уже отстаивая в это время марксистские позиции и основательно изучив работы Ленина, Эрнесто, тем не менее, отказывался вступать в Коммунистическую партию, боясь потерять шанс на обладание должностью в области медицинского работника его квалификации.
Тогда он дружил с Ильдой Гадеа, позже ставшей его женой, марксисткой индийской школы, значительно продвинувшей его в политической образованности, и она познакомила его с Нико Лопесом, одним из лейтенантов Фиделя Кастро.
Именно в Гватемале Гевара получил представление о сущности американского ЦРУ и методах работы его агентов на благо контрреволюции, что окончательно убедило его в правильности революционного пути развития и методов вооруженной борьбы как единственно возможных в сложившемся положении.
Когда Арбенс при поддержке американских спецслужб был свергнут, что едва не стоило его единомышленникам, в частности, Геваре, жизни, Эрнесто перебрался в Мехико, где начиная с сентября 1954 — го работал в центральном госпитале. Там к нему присоединились Ильда Гадеа и Нико Лопес, именно там он встретил Фиделя и Рауля Кастро и был настолько очарован их идеями, что окончательно убедился в правильности выбранного пути и лидера, этот путь предвосхитившего.