7 июля 1520 года у Отомпана, или, как его называют испанцы, Отумбы, Кортес встретился с огромной армией мексиканцев, примерно в 200 000 воинов, а у испанцев больше не было огнестрельного оружия. Тем не менее испанцы и тласкаланцы с яростью обрушились на превосходящие силы противника. Кортес во главе конного отряда прорвался сквозь гущу врагов и пронзил пышно одетого вождя ацтеков копьем. Когда индейцы увидели свои штандарты в руках испанцев, они запаниковали и бросились бежать.
Окрыленный успехом, Кортес решил снова завоевать мексиканскую столицу. Он приказал построить 13 бригантин, которые после испытаний были разобраны. Носильщики-индейцы перенесли их через сьерру к озеру Тескоко. Бригантины были вновь собраны на расстоянии 800 метров от берега; одновременно около 40 000 индейцев были заняты рытьем канала, ведущего к озеру. Почти семь месяцев длились эти приготовления.
28 декабря 1520 года Кортес со своей внушительной армией отправился в Мексику. Он выбрал нелегкий, но безопасный путь через дикую сьерру. Перед началом штурма Теночтитлана у Кортеса были 650 человек пехоты, 194 стрелка, 84 кавалериста и вспомогательные индейские отряды численностью 24 000 человек, а также три тяжелые пушки и 15 полевых орудий.
20 мая 1521 года начался штурм мексиканской резиденции. Бригантины уничтожили всю флотилию индейских каноэ. Но продвижение по дамбам шло с большими потерями, поэтому Кортес решил взять Теночтитлан осадой. Мексиканцы, имеющие большое превосходство в живой силе, продолжали сопротивляться.
13 августа 1521 года испанцы ворвались в город и, подавив сопротивление оборонявшихся, захватили его. По разным данным, погибли и умерли от голода или болезней от 24 до 70 тысяч мексиканцев. Точное число потерь испанцев тоже не установлено; по меньшей мере 100 человек попали в плен и были принесены в жертву языческим богам, примерно столько же погибли. Потери союзников приближались к 10 тысячам.
Осада продлилась 75 дней, и, согласно сообщениям Кортеса, не было дня без боя с индейцами. Вождь ацтеков Куаутемок во время бегства попал в руки испанцев и, закованный в цепи, предстал перед Кортесом.
Однако сокровища, ради которых, собственно, и затевалась эта грандиозная операция, бесследно исчезли. Куаутемок даже под пытками не сказал, где они спрятаны.
До 1524 года испанские конкистадоры основали в Мексике несколько городов. Кортес большую часть времени проводил в Койоуакане, откуда лично руководил восстановлением Теночтитлана. В эти годы он проявил себя как талантливый колонизатор. По воле испанца путем слияния древнеамериканской и христианских культур должна была возникнуть новая, иберо-американская культура. Большой прогресс был достигнут и в обращении индейцев в христианство. Кортес просил короля прислать миссионеров «доброй и образцовой жизни».