Именно дядя отдал мальчика учиться живописи, не жалея для этого никаких средств. Будущая профессия Рафаэля уже была абсолютно ясна и для дяди, и для всех окружающих.
Началом взрослой карьеры Рафаэля считают 1504 год. Рафаэлю было чуть больше 20 лет. Именно в конце 1504 года Рафаэль переезжает во Флоренцию и попадает в круг профессиональных художников. Здесь он знакомится с Леонардо да Винчи, Микеланджело, Бартоломео делла Порта и многими другими флорентийскими мастерами, знаменитыми в свое время. Другие художники приняли Рафаэля весьма недружелюбно. И было за что. Его нестандартный талант рисовальщика был виден невооруженным глазом и превосходил все уже известное прежде. Единственными, кого Рафаэль не мог превзойти, были Леонардо да Винчи и Микеланджело. Что же касалось всех прочих художников, то после появления Рафаэля во Флоренции их карьера оказалась под самой настоящей угрозой.
Будущий великий мастер не терял времени даром. Он тщательно изучал технику живописи Леонардо да Винчи и Микеланджело. Сохранилось множество рисунков и эскизов Рафаэля с работ Леонардо да Винчи. Таковы были, к примеру, рисунки Рафаэля с утраченной картины Леонардо да Винчи «Леда и лебедь» и рисунки со «Святого Матфея» Микеланджело. Новые приемы, увиденные им в работах великих мастеров, заставили его работать еще упорнее, совершенствуя свое искусство и индивидуальную манеру живописи.
Первым заказом Рафаэля во Флоренции стали портреты богатого купца Аньоло Дони и его жены. По легенде, богатый купец хотел заказать эти портреты Микеланджело, но великий скульптор терпеть не мог портретную живопись, поэтому отказал в достаточно резкой форме. Разозлившись, назло Микеланджело Дони заказал портреты у молодого художника Рафаэля, которого не любили знаменитые мастера. Рафаэль взял за портреты недорого и блестяще справился со своей задачей. Портрет жены купца Рафаэль написал под влиянием «Джоконды» Леонардо да Винчи. Эти работы принесли ему славу.
Но Рафаэль не планировал оставаться во Флоренции, поэтому искал любую возможность, чтобы покинуть негостеприимный город. В 1508 году, воспользовавшись приглашением своего дальнего родственника, архитектора Донато Браманте, Рафаэль переехал в Рим.
Браманте представил Рафаэля папе Юлию II. Пораженный работами Рафаэля, Папа сразу нанял его на работу. Первая запись о выплаченных деньгах за выполненную Рафаэлем для папского двора работу датируется январем 1509 года.
Знакомство с папой Юлием и поступление к нему на службу становится поворотным в судьбе Рафаэля. Заказ, полученный от Папы, в корне меняет всю карьеру Рафаэля. До этого в свои 25 лет Рафаэль оставался художником, подающим большие надежды, известным, но еще не достигшим больших высот. Получение же такого важного и престижного заказа полностью изменило абсолютно все.