Сторонясь постоянно подстерегающих опасностей, Лукреция все больше искала утешения в религии. Монастыри всегда были для нее пристанищем, куда сбегала она от напряжения придворной жизни, началось это при Борджиа, продолжилось при Эсте. В Ферраре она облюбовала аристократический монастырь Корпус Домини, принадлежавший ордену Бедной Клары, но религиозное ее чувство было глубже, нежели поиск тихого места среди сочувствующих ей женщин. Вероятно, годы, проведенные при дворе отца, и свалившиеся на нее трагедии, особенно смерть Чезаре, привлекли Лукрецию к радикальному реформистскому крылу Церкви. В библиотеке у нее хранились письма аскетичной монахини, святой Катерины Сиенской, но на практике Лукреция была последовательницей францисканского святого Бернарда Сиенского. Он восстановил идеалы святого Франциска Ассизского, ей по душе были его призывы к благотворительности и социальной справедливости. Лукреция стала послушницей третьего Францисканского ордена и одной из основательниц феррарского благотворительного фонда для бедняков. В 1510 году она основала собственный монастырь Сан Бернардино, в который поместила внебрачную дочь Чезаре, Камиллу Лукрецию. В 1516 году она обратилась ко Льву X с предложением распространить в обществе идеалы аскетичности. В ответ ока получила бреве с выражением согласия. Написано оно было красивым почерком бывшего ее возлюбленного. Пьетро Бембо, служившего теперь секретарем папы. Именно Лукреция отбирала священнослужителей для проведения великопостных проповедей, среди них она особенно отличала монаха-августинца Антонио Мели да Крема. В апреле 1513 года фра Мели посвятил ей книгу об аскетической жизни, озаглавленную «Созерцательная жизнь» («Libro di vita Contemplativa»), Текст, по желанию Лукреции, написан была на итальянском языке, с тем чтобы книгу поняли и неподготовленные читатели. В своем посвящении Мели написал о Лукреции как о женщине, которая «лишена тщеславия и вдохновлена поиском божественной любви… она отдает себя воспитанию юных донзелл, и не только тех, кто решил вступить на тропу религии и девственности, но и тех, кто намерен обзавестись семьей».
Посвящение датировано 10 апреля. За три дня до этого Проспери доложил, что три воспитанницы Лукреции, включая дочь мадонны Джулии Мирандола, приняты монахинями в монастырь Святой Катерины Сиенской. В письме, написанном в тот же день Франческо, Лукреция просит взять к себе на службу сына Джулии Мирандола, Федерико. О дочери Джулии Лукреция отзывается как «об одной из самых дорогих наших воспитанниц». Официальное принятие девушек в монастырь Святой Катерины провели торжественно, в присутствии Лукреции, ее свиты, знати и простых жителей города, так что церковь была переполнена. Облаченные в белое, три христовы невесты казались счастливыми. «Да вселит Господь радость в их сердца», — прокомментировал это событие Проспери. Бедная мадонна Джулия хотя и не горевала из-за ухода дочери в монастырь, в то же время чрезвычайно беспокоилась о судьбе своего сына. В настоящее время он состоял на службе у кардинала и мог тоже стать монахом. Вероятно, поэтому Лукреция, по просьбе мадонны Джулии, написала письмо Франческо. Она попросила его взять мальчика к себе. Дочери, ушедшие в монастырь, не рассматривались родителями как потеря, и приданое им как монахиням требовалось совсем небольшое, зато сыновья должны были быть опорой семьи, им следовало продолжить род. На ушедшего в монахи аристократа смотрели как на человека эксцентричного и бесполезного.