Религиозный и безмерно фанатичный в своих побуждениях, новый султан больше всего был предан делу искоренения в своей империи ереси шиизма. Его главным врагом был ее носитель, персидский шах Исмаил. Прежде чем начать против него священную войну, Селим отдал приказ уничтожить около сорока тысяч религиозных последователей Исмаила в Анатолии – деяние, сравнимое в условиях ислама с современной ему резней в Варфоломеевскую ночь в христианской Европе. За такую борьбу с шиизмом он получил имя «Справедливого».
Объявляя свою грядущую кампанию борьбой гази с еретиками, Селим адресовал шаху серию провокационных и язвительных официальных посланий. Исмаил не поддался на его провокацию, предложил поддерживать мирные отношения. Когда Селим и его войско продвинулись вперед, Исмаил отошел за свои границы, следуя политике выжженной земли, но в конце концов был вынужден дать бой в долине Чалдырана, в котором успех был на стороне Селима. Султан захватил Тебриз, перебил пленных, но отправил в Стамбул несколько тысяч ремесленников и мастеров, для которых город был знаменитым местом, чтобы там они могли заниматься своим ремеслом и обогащать архитектуру османов. В последующих кампаниях Селим оккупировал различные города и территории и в итоге аннексировал высокое плато Восточной Анатолии – обеспечив Османскую империю природным стратегическим бастионом против любых вторжений с востока и тем самым кардинально меняя баланс сил в Азии.
В качестве экономического оружия против Персии Селим запретил торговлю шелком, главным экспортным товаром в торговле с Западом, на который приходилась большая часть выручки серебром и золотом, выслал на Балканы персидских торговцев шелком в Бурсе. В аналогичном духе экономической войны он позже попытался приостановить торговлю мамлюков рабами – черкесами с Кавказа.
Одержав победу над Персией, Селим в 1516 году бросил свои силы против мамлюков. До этого времени мамлюки, с одной стороны, полагались на поддержку турок против угрозы со стороны Исмаила, а с другой стороны – в морских делах, против угроз португальцев в их тылу в результате плаваний Васко да Гамы в Африку и Индию. Чтобы ответить на угрозу со стороны португальцев, мамлюкам нужны были от турок лесоматериалы для строительства кораблей наряду с черным порохом и оружием.
Однако теперь, когда войска султана приближались к центральным районам Сирии, престарелый султан мамлюков Кансу аль Гаури больше не мог позволить себе оставаться нейтральным и направил войско из Египта на север. Это спровоцировало Селима на то, чтобы повести свою армию на Алеппо и наголову разбить войско мамлюков перед городом. Султан Кансу аль Гаури был убит на поле боя. Затем отправился на захват Дамаска, Бейрута и Газы, в Палестине. Здесь он предпринял паломничество к могилам пророков и к скале Авраама в Иерусалиме.