Бывший сатрап Дария Бесс пытался в Бактрии и других восточных провинциях поднять народное восстание. Перевалив через Гиндукуш по высокогорному перевалу, ведущему на север, Александр, несмотря на нехватку продовольствия, привел свою армию к Драпсаку (современный город Андараб). Обойденный с фланга, Бесс бежал за реку Окс (Oxus, ныне Амударья), а Александр, двигаясь теперь уже на запад, прибыл в Зариаспу (ныне Балх) в Афганистане. Здесь он сместил прежних и назначил новых правителей провинций Бактрии и Арманы. Переправившись через Оке, он отправил своего полководца Птолемея вдогонку за Бессом, который тем временем был свергнут согдианином Спитаменом. В 329 г. до н. э. Бесса схватили и передали брату Дария Оксатру (Oxathres), по приказу которого Бессу отрубили нос и уши, а потом публично казнили в Экбатанах.
В древности использовались два типа луков: композитный или составной и простой (из одного куска дерева). Составные луки из двух кусков гибкого дерева, соединенные посередине костяной рукоятью, были распространены у скифов. Александр не раз и не два сталкивался со скифскими лучниками, а в последних походах сам использовал их в своей армии.
Из Мариканды (Maricanda, Самарканд) Александр прошел к городу Кирополю и реке Яксарт (Jaxartes, Сыр-Дарья), границе Персидской империи. Там он сломил сопротивление скифских кочевников, пользуясь превосходством в техническом оснащении своей армии, разбил их на северном берегу реки и прогнал вглубь страны, в пустыню, и основал город Александрию Эсхату («Дальнюю» — современный Худжанд, второй по величине город Таджикистана). Тем временем Спитамен за его спиной поднял восстание во всей Согдиане, втянув в него и племена массагетов. Это был самый грозный враг, с которым когда-либо пришлось сталкиваться Александру. Гибкая партизанская тактика лидера бактриан, осуществлявшаяся с поддержкой скифских союзников с другого берега реки Яксарт, стоили македонцам мною жизней. В этих стычках и засадах погибло больше воинов Александра, чем за все предыдущие сражения. Только осенью 328 г. до н. э. Александру удалось сокрушить Спитамена. Позже в том же году он напал на Оксиарта и оставшихся бывших приближенных Дария, которые укрепились в горах Паратаксены (ныне Таджикистан). Легковооруженные воины-добровольцы захватили скалу, на которой стояла крепость Оксиарта. Скифы убили Спитамена и отправили его главу победителю с предложением мира. (По другой версии Спитамена убила его жена). Среди пленных, захваченных в Оксиарте, оказалась дочь Спитамена Роксана. В Мариканде Александр женился на ней в знак примирения, и оставшиеся его противники либо перешли на его сторону, либо были уничтожены. Этот брак соответствовал геополитической цели Александра — созданию новой евразийской нации и сплава греко-азиатской культуры. Факт, что Александр ранее в Сузах женился на Статире, дочери Дария, не был препятствием в Согдиане: македонские цари вообще никогда открыто не декларировали единобрачие.