С последовательным развитием «переключения» (ресетинга) почечного баростата, поддерживающего АД на уровне, обеспечивающем достаточную экскрецию, достигается функциональное равновесие между главными системами регуляции водно-солевого гомеостаза организма – плазматической мембраной клеток и почкой. Стабилизация гипертензии и ее необратимость обеспечиваются развитием структурно-морфологических изменений в артериальной части сосудистого русла (включая сосуды почек) и почечной медулле. Мощным фактором стабилизации и «хронизации» гипертензии являются необходимость обеспечения достаточного перфузионного давления для осуществления ауторегуляции мозгового кровообращения при возросшем церебрососудистом сопротивлении [206], а также ресетинг систем, контролирующих уровень системного АД (синокаротидная барорецепция, ренин-ангиотензиновая система и др.) [127].
Такова общая конструкция патогенеза первичной гипертезии, составляющая основу мембранной концепции. Она показывает, что артериальная гипертензия – это естественное и непременное качество конкретного организма, обусловленное особенностями клеточного метаболизма, и делает понятным, почему действие известных лекарственных гипотензивных средств всегда транзиторно, а высокое давление неминуемо возвращается к прежнему уровню после их отмены.
Однако в представленном виде концепция не рассматривает роль инсулина в ресетинге клеток, а значит, и в патогенезе гипертензии, что требует уточнения.
По сути дела инсулин является фактором, противодействующим ресетингу, поскольку он блокирует не только механизм его инициирования за счет снижения содержания Са>2+ в цитозоле клеток-мишеней [71], но и механизм его стабилизации, снижая содержание катехоламинов [355] и кортикостероидов [177] в крови при стрессе. Если, несмотря на это, ресетинг является фактом и тем более воспроизводится на фоне гиперинсулинемии [128], то последнее означает, что антиресетинговое действие инсулина в принятых условиях не проявляется. Очевидно, при экспрессии мембранных нарушений в первую очередь и главным образом повреждаются инсулиновые рецепторы, что обусловлено смещением пределов регуляции гомеостаза Са>2+, определяемым геномом [128]. В литературе рассматривается возможность влияния на тканевую чувствительность к инсулину избытка свободного цитозольного Са>2+ [284] и сниженного внутриклеточного содержания Mg>2+ [189] как результата генетически обусловленного нарушения функции инсулиновых рецепторов или, более вероятно, пострецепторного дефекта [272].
Перечисленные выше факторы интересны, прежде всего, в контексте первичного нарушения чувствительности к инсулину. Но на нее влияют и многочисленные вторичные факторы, такие, как ожирение, голодание, высокий уровень свободных жирных кислот в крови, гипергликемия, лихорадка, повышенная концентрация в крови контринсулярных гормонов (кортикостероиды, катехоламины, глюкагон), старение оргнизма, наличие антител к рецепторам инсулина и самому инсулину и многие другие [60]. В этом смысле примечателен патогенез стероидного диабета [5]. Показано, что у крыс глюкокортикостероиды вызывают гипергликемию через подавление утилизации глюкозы в тканях, повышают скорость ее новобразования в глюконеогенезе, активируют липолиз с повышенным поступлением свободных жирных кислот в кровь. Развивается выраженная инсулинорезистентность [221]. В ответ на это компенсаторно повышается продукция инсулина поджелудочной железой, о чем свидетельствуют высокий уровень ИРИ в крови и гистоструктурные изменения (гиперплазия) островкового аппарата [191]. При длительном введении высоких доз глюкокортикостероидов наступает истощение компенсаторных механизмов, морфологически проявляющееся гидропической дегенерацией β-клеток [356].