1940–1960 – Набоковы живут в США. Первое время не имеет постоянного места, выступая с лекциями как приглашенный лектор, затем преподает русскую и западную словесность в различных американских университетах (колледже Уэльсли, Корнелльском и Гарвардском университетах), много занимается изучением строения и классификацией бабочек, получает должность в Гарвардском музее сравнительной зоологии, сочиняет по-английски рассказы и стихи, переводит русских писателей и поэтов на английский, в том числе для нужд преподавания. Вскоре по приезде в США приступает к сочинению коммерческого детективного романа и продолжает попытки сочинять по-русски («Дар. Часть II»), но эти замыслы не получают воплощения. В 1943 г. завершает творческую биографию Николая Гоголя на английском языке (опубликована в 1944 г.). Совершает несколько долгих путешествий по Соединенным Штатам, собирая бабочек и впечатления для «Лолиты», которая изначально задумывалась как короткий английский роман «Королевство у моря». Помимо сотрудничества с русскими периодическими изданиями в Америке, «Новым журналом», «Воздушными путями», «Опытами», публикует рассказы в престижных американских журналах «Нью-Йоркер», «Партизан Ревью», «Атлантик» и др. В 1945 г. становится американским гражданином. Многолетняя дружба с влиятельным американским критиком и писателем Эдмундом Уилсоном. Выходят в свет английские книги «Bend Sinister» («Под знаком незаконнорожденных», 1947), автобиографический роман «Speak, Memory» (1951; русский авторский перевод – «Другие берега», 1954), «Lolita» («Лолита», 1955; русский авторский перевод – 1965), «Pnin» («Пнин», 1957) и другие. Создает комментированные переводы на английский язык «Слова о полку Игореве» (1960) и «Евгения Онегина» (1964).
1945 – Узнает о смерти брата Сергея, обвиненного нацистами в англосаксонских симпатиях и шпионаже, в немецком концентрационном лагере.
1955 – Посвященная теме преступной страсти сорокалетнего мужчины к двенадцатилетней девочке «Лолита», которую отказались опубликовать четыре американских издательства, опасаясь судебных преследований, издана в Париже. После американской публикации романа в 1958 г. Набоков становится всемирно известным писателем, оставляет преподавание, целиком посвящает себя литературе и энтомологии.
1959 – После долгой разлуки встречается с сестрой Еленой и братом Кириллом в Женеве.
1960 – Полгода проводит с женой в Калифорнии, сочиняя кинематографический сценарий по «Лолите» для Стэнли Кубрика (отдельной книгой сценарий издан в 1974 г.); картина с Джеймсом Мейсоном и Сью Лайон в главных ролях вышла на экраны в 1962 г.