Эта победа позволила Франциску I не только подчинить Милан, но и добиться значительных успехов на дипломатическом поприще, укрепить свое положение внутри страны и вне ее. 18 августа 1516 г. Франциск I и римский папа Лев X заключили Болонский конкордат. Французский король получил право назначать епископов, аббатов и настоятелей монастырей (раньше эти должности были выборными) с тем, чтобы папа затем посвящал их в сан. 29 ноября 1516 г. Франция заключила «вечный мир» со швейцарскими кантонами. Те обязались никогда больше не воевать против нее и поставлять королю наемных солдат, считавшихся тогда одними из лучших в Европе. 11 марта 1517 г. Франциск I подписал мир с императором, закрепив свои завоевания в Италии.
В 1519 г., когда старый император умер, Франциск I выступил на выборах в качестве претендента на его трон, однако сейм избрал новым императором Карла Габсбурга, короля Испании и Неаполя. В его лице Франции отныне противостояла огромная держава, включавшая в себя Священную Римскую империю, Испанию, Нидерланды, обширные испанские владения в Италии и Америке. 1 апреля 1521 г. между Франциском I и Карлом V началась война, в которой на стороне императора выступила и Англия. События быстро приняли неблагоприятный для французов поворот. 27 апреля 1522 г. они потерпели поражение в Северной Италии. Милан был потерян, а швейцарские наемники, покинув ряды французской армии, отправились домой. В 1523 г. на сторону неприятеля перешел один из лучших французских полководцев, коннетабль (главнокомандующий) и принц крови Шарль Бурбон. Он был смертельно обижен тем, что после смерти его жены на значительную часть ее наследства посягнула мать Франциска I Луиза Савойская. Под командованием Бурбона имперские войска 24 февраля 1525 г. наголову разгромили французскую армию под Павией и взяли в плен самого Франциска I.
Коронованного пленника отправили в Мадрид. Карл V предложил вернуть ему свободу в обмен на огромные территориальные уступки. Франциск I на эти условия не согласился и оказался прав: международная ситуация быстро изменялась в пользу Франции. В 1525 г. вспыхнула Крестьянская война в Германии, а в Венгрию вторглись турки. Мать Франциска, Луиза Савойская, управлявшая Францией в его отсутствие, тонкими дипломатическими маневрами сумела внести раскол в ряды неприятеля и добиться того, что англичане не только вышли из войны, но и сблизилась с французами. Лишившись важного союзника, Карл V вынужденный одновременно заниматься наведением порядка в собственных владениях и бороться с турецкой угрозой, умерил требования к пленнику. 14 января 1526 г. в Мадриде был подписан договор, по которому Франциск I отказывался от своих притязаний в Италии и соглашался передать Карлу V Бургундию. Взамен французский король получил свободу, оставив заложниками в Мадриде двух своих сыновей. В марте 1526 г. Франциск I вернулся во Францию.