Вернувшись из плена, Франциск I отказался передавать Карлу V Бургундию, сославшись, что бургундские Штаты не дали на то своего согласия. Созванное королем в декабре 1527 г. собрание нотаблей поддержало его и постановило Бургундию не отдавать, а за детей Франциска I заплатить императору выкуп.
В январе 1528 г. Франция и Англия объявили Карлу V войну, которая, впрочем, оказалась недолгой. Французские войска в Северной Италии были разбиты, однако Карл V не смог развить успех, поскольку с востока в его владения вторглась огромная турецкая армия с самим султаном Сулейманом Великолепным во главе. В августе 1529 г. император и французский король заключили мир, по которому Франциск I сохранил за собой Бургундию, но отказался от претензий на Милан и Неаполь, обещав уплатить за освобождение своих сыновей 2 млн экю.
Европу раздирали религиозные противоречия. В центре и на севере континента друг с другом враждовали католики и протестанты, с востока нависала мусульманская угроза. Однако Франциск I, готовясь к новой войне с императором, искал союзников, невзирая на их религиозную принадлежность. Он сблизился с Римом, согласившись на брак своего сына Генриха с Екатериной Медичи, племянницей папы, но в то же время сохранил альянс с английским королем, проводившим у себя стране Реформацию. В 1535 г. Франциск I даже заключил втайне военный союз с турецким султаном.
После смерти в 1535 г. миланского герцога французский король потребовал передать его владения своему сыну Генриху и направил войска в Северную Италию. Но этим намерениям опять воспротивился Карл V. В июне 1536 г. началась новая война между Францией и Империей. Действиями французской армии руководил маршал Анн Монморанси. Избрав сугубо оборонительную стратегию, он успешно отразил в 1536 и 1537 гг. неприятельские вторжения с юго-востока и северо-востока, за что получил звание коннетабля. В 1538 г. воюющие стороны, исчерпав свои денежные ресурсы и не имея возможностей для дальнейшего продолжения войны, начали мирные переговоры. 14 июля 1538 г. в Эг-Морте при посредничестве папы был подписан мирный договор.
Франциск I не отказался от претензий на Милан, но, следуя советам Монморанси, рассчитывал приобрести желаемое дипломатическим, а не военным путем. Впрочем, все предпринятые для этого усилия натолкнулись на сопротивление императора. Тогда король в 1541 г. отстранил Монморанси от дел и взял курс на очередную войну с Карлом V, которая была объявлена 12 июля 1542 г. На сей раз Англия выступила в поддержку императора, зато турецкий султан прислал на помощь своему французскому союзнику огромный флот. В 1543–1544 гг. турецкие корсары, базируясь в Тулоне, опустошили побережье Испании, захватив и продав в рабство тысячи христиан.