Физиологическая роль печени в метаболизме лекарств
Печень играет ведущую роль в метаболизме и биотрансформации большинства веществ, попадающих в организм извне, – лекарств, веществ, загрязняющих окружающую среду. В связи с этим для клинической практики важна оценка физиологической роли печени в метаболизме лекарств и влияния болезней печени на превращение медикаментов.
До выведения из организма большинство лекарств претерпевает биотрансформацию, в результате которой жирорастворимые, неполярные соединения превращаются в водорастворимые дериваты. Ферменты, метаболизирующие лекарства, в самом большом количестве содержатся в печени. Биотрансформация происходит в первую очередь за счет ферментов микросомальной оксидазной системы, связанной с гладким эндоплазматическим ретикулумом гепатоцитов.
Метаболизм лекарств осуществляется в две стадии.
Первая стадия – создание полярных групп за счет окислительных реакций. Образующиеся вследствие окислительных реакций метаболиты биологически более активны, чем сами лекарства. При этом образуются гепатотоксические дериваты, которые играют роль в патогенезе лекарственных поражений печени.
Существенная роль в окислительных процессах принадлежит цитохрому Р>450, количество которого увеличивается при приеме лекарств и уменьшается при заболеваниях печени. Некоторые окислительные ферменты связаны с митохондриями, в частности моноаминоксидаза и цитозоли, алкогольная дегидрогеназа.
Превращение лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам Р>450. Каждый цитохром способен метаболизировать несколько лекарств. Генетические различия в каталитической активности фермента могут быть причиной развития идиосинкразии к вводимому препарату.
Вторая стадия печеночной биотрансформации включает связывание (конъюгацию) метаболитов первой фазы с различными субстратами – глюкуронидами, сульфатом и глутатионом. Образовавшиеся полярные соединения выделяются с мочой и желчью.
Факторы, регулирующие активность ферментов, метаболизирующих лекарства. Из внешних факторов важно помнить о хроническом злоупотреблении алкоголем, который вызывает индукцию ферментов гладкого эндоплазматического ретикулума. Степень ферментной активности в значительной мере зависит от генетических факторов. Цитохром Р>450 существует в разных формах и генетические факторы регулируют профиль его у каждого больного. Эстрадиол, тестостерон, андростерон, прогестерон, гидрокортизон ингибируют лекарственную метаболическую активность, являясь потенциальными субстратами ферментной системы цитохрома Р