. Ферментная активность зависит также от предшествующей лекарственной терапии, взаимодействия одновременно применяемых лекарств. Уже имеющееся поражение печени оказывает существенное влияние на метаболизм лекарственных препаратов.
Нарушение фармакокинетики лекарств при болезнях печени
Заболевания печени снижают активность ферментов, метаболизирующих лекарства, что может сопровождаться снижением плазменного клиренса медикаментов. Печень имеет большие метаболические резервы и пока не разовьется их декомпенсация, лекарственное поражение печени не выявляется. Следует подчеркнуть, что связывание с глюкуроновой кислотой – одна из самых стойких функций печени, сохраняющаяся дольше всего.
Повреждение паренхимы печени при алкогольном и вирусном гепатите или циррозе значительно сильнее влияет на метаболизм лекарств, чем поражение желчных путей при холестатическом гепатите и первичном билиарном циррозе. При этом у больных с внутрипеченочным холестазом клиренс лекарств, выделяемых с желчью, будет замедляться.
При тяжелых повреждениях печени со снижением синтеза альбуминов изменяются темп и тип метаболизма лекарственных препаратов в связи со снижением содержания альбуминов плазмы и, следовательно, их способности связывать лекарственные препараты. Степень связывания лекарства с плазменным белком определяет его биологическую активность. При болезнях печени со сниженным синтезом альбумина уменьшается связывание лекарств с альбумином сыворотки, что ведет к повышению биологической активности лекарств. Эндогенные токсины могут замещать медикаментозные агенты в других белковых соединениях. Следствием этого является уменьшение поступления лекарств в метаболизирующую их систему гепатоцитов.
По степени печеночной экстракции различают 2 группы лекарств.
Первая группа – лекарства с высокой печеночной экстракцией, которые захватываются печенью в большем количестве, и клиренс их у лиц без заболеваний печени зависит преимущественно от печеночного кровотока и значительно меньше от метаболических превращений. В норме после первого пассажа через печень перорально принятого лекарства этой группы концентрация его в печеночной вене составляет лишь незначительный процент от концентрации в воротной вене, т.е. уже на этом этапе значительная часть лекарства метаболизируется. Снижению экстракции медикаментов способствует наличие портосистемного и внутрипеченочного шунтирования, вследствие чего значительная часть лекарства из желудочно–кишечного тракта попадает в общий кровоток, минуя печень. Существенную роль играет уменьшение печеночного кровотока и снижение метаболизирующих способностей печени. В этих условиях малейшее понижение экстракции из печени ведет к значительному повышению концентрации препарата в плазме. Так, при снижении выделения препарата печенью с 95 до 90% концентрация его в плазме увеличивается в 2 раза.