Механизм гепатотоксических повреждений.
■ I группа включает лекарства, которые выступают как гепатотоксины опосредованного действия, преимущественно метаболиты и родственные соединения, которые вызывают поражение гепатоцитов путем интерференции с каким–либо процессом обмена веществ. Среди гепатотоксинов опосредованного действия выделяют цитотоксические и холестатические.
К цитотоксическим лекарствам относится тетрациклин; к холестатическим – анаболические стероиды, алкилированные в позиции С–17, литохолевая кислота. Эти вещества вызывают поражение печени посредством избирательного нарушения секреции в желчные канальцы.
■ Во II группе выделяют 2 подгруппы. Первая подгруппа включает те вещества, которые вызывают поражение печени за счет аллергических реакций по типу гиперчувствительности. Характерно развитие гранулематозного воспаления и других аллергических реакций с лихорадкой, сыпью, эозинофилией.
Препараты второй подгруппы вызывают медикаментозное поражение печени за счет токсичных метаболитов, образующихся в процессе биотрансформации лекарственных средств в печени. В развитии поражения печени в этих случаях может играть роль снижение глутатионовых фрагментов гепатоцитов, конъюгирующих токсические метаболиты. Гепатотоксины идиосинкразии, например хлорпромазин, также могут давать повреждающий эффект за счет образования потенциально токсических метаболитов, в то время как другие метаболиты нетоксичны или малотоксичны. Вполне вероятно, что индивидуальная переносимость лекарства определяется скоростью превращения токсических метаболитов [Bass N.M., Okner R.K., 1996].
Предполагают также, что реактивные метаболиты выступают в роли гаптенов, связывающихся с макромолекулами клеток и образующих антигены. Тем самым индуцируются иммунопатологические реакции, ведущие к поражению клеток печени. В ряде случаев нарушения метаболизма лекарств генетически детерминированы.
Гепатотоксические реакции, зависящие от дозы лекарств (облигатные). Салицилаты. При использовании 2 г салицилатов в сутки развивается фокальный гепатоцеллюлярный некроз у 2/3 лиц. Больные с нарушенным обменом коллагена в печени особенно чувствительны к этим препаратам. Стеатоз печени, в том числе развитие синдрома Рея, был обнаружен у детей, леченных салицилатами.
Тетрациклин. Большие дозы тетрациклина вызывают поражение, схожее с картиной острой жировой дистрофии печени у беременных с центральными и промежуточными некрозами и впоследствии жировыми включениями в цитоплазме гепатоцитов. Возможно развитие печеночной недостаточности. Для профилактики этого осложнения суточная доза препарата не должна превышать 2 г при приеме через рот и 1 г при внутривенном введении.