В целом процесс создания нового бомбардировщика оказался крайне непростым. Изначально правительственным заданием предусматривалась постройка трех опытных самолетов с двигателями жидкостного охлаждения: одного с АМ-35А и двух – с М-120ТК. Самолет с моторами АМ-35А должен был иметь максимальную скорость 560 км/ч, потолок 11 000 м и дальность полета до 2500 км, максимально до 3200 км. Два самолета предполагалось оснастить создаваемыми в КБ В.Я. Климова V-образными 18-цилиндровыми моторами М-120ТК с турбокомпрессорами расчетной взлетной мощностью 1850 л.с., с использованием турбокомпрессоров на высоте 10 000 м 1430 л.с. Эти машины должны были при той же дальности развивать скорость на средних высотах – не менее 625 км/ч, на высоте 12 000 метров – 720 км/ч. Потолок должен был достигать при этом 13 000 м. От гермокабин отказались, в состав экипажа входили пилот и располагавшиеся в общей кабине за центропланом штурман и стрелок.
29 января самолет «103» – по обозначению туполевцев АНТ-58 – впервые поднялся в воздух, показав в процессе последующих испытаний скорость 635 км/ч.
Позже был внесен еще ряд изменений – экипаж был увеличен с трех человек до четырех, причем штурман теперь находился в одной кабине с летчиком, а двигатель заменили на АМ-37. Второй опытный самолет «103-У» (улучшенный) поднялся в воздух 18 мая 1941 года, показав обнадеживающие результаты, но уже 6 июля потерпел катастрофу. Впрочем, работу по подготовке к серийному выпуску это не остановило, а НИИ ВВС вынесло заключение, что «самолеты “103” и “103-У” с двумя моторами АМ-37 по своим летно-техническим данным превосходят все известные самолеты этого типа».
21 июля 1941 года А.Н. Туполев был освобожден из-под стражи, хотя сотрудники КБ еще оставались в статусе арестантов. Освобождение сотрудников бригады 103 началось в августе, уже после эвакуации КБ и авиазавода № 156 в Омск и завершилось уже к 1944 году.
Однако трудности с запуском в серию самолета не ограничивались эвакуацией и созданием на новом месте фактически нового завода. Обнаружилось, что так и не удалось устранить недостатки и наладить производство АМ-37.
В качестве замены были выбраны двигатели с воздушным охлаждением М-82, что потребовало очередной переработки конструкции. Летные испытания модификации «103-В» с двигателями М-82 начались 15 декабря 1941 года. Характеристики самолета несколько ухудшились, в том числе скорость снизилась с 610 км/ч, полученной на «103-У», до 520 км/ч. Ход испытаний осложняли и остававшиеся капризными двигатели. Тем не менее в конце декабря Туполев доложил о превосходстве самолета с двигателями воздушного охлаждения, и было принято решение о начале его серийного выпуска.